Streszczenie

Zespół policystycznych jajników (PCOS) jest jedną z najczęstszych endokrynopatii kobiet w wieku rozrodczym. Patogeneza tego schorzenia nie jest jeszcze dokładnie wyjaśniona. Dotychczasowe badania wskazują na współistnienie z PCOS przewlekłego stanu zapalnego o niskim stopniu nasilenia. Główną rolę w przebiegu reakcji zapalnej odgrywają receptory Toll-like (TLR). Indukują wrodzoną odpowiedź immunologiczną w reakcji na kontakt z obcymi strukturami patogenów (PAMP). Ekspresję TLR opisano na wielu komórkach, m.in na komórkach układu odpornościowego, nabłonka i śródbłonka, adipocytach, beta wysp trzustki czy w obrębie tkanki jajnikowej. Pobudzenie receptorów TLR uruchamia szlaki sygnałowe prowadzące do wytwarzania cytokin prozapalnych, w tym IL-6 oraz TNF-alfa. Ich podwyższone stężenia obserwowano również u pacjentek z PCOS. Mało jest badań dotyczących roli TLR w patogenezie PCOS. U kobiet z tym zespołem częściej obserwuje się zaburzenia metaboliczne, takie jak otyłość czy insulinooporność (IR). Uwalniane z tkanki tłuszczowej substancje, w tym wolne kwasy tłuszczowe, przyczyniają się do zwiększonej aktywacji, zwłaszcza dwóch podtypów receptorów TLR2 i 4. Niedawne doniesienia potwierdzają również ich nadekspresję u kobiet z PCOS. Przypuszcza się, że zarówno wzrost aktywacji jak i obecność konkretnych polimorfizmów genów dla TLR2 i TLR4 może się przyczyniać do rozwoju IR oraz hiperandrogenizmu u kobiet z PCOS.

Wstęp

Zespół policystycznych jajników (polycystic ovary syndrome, PCOS) jest jednym z najczęstszych schorzeń endokrynologicznych, dotyczącym nawet do 10% kobiet w wieku reprodukcyjnym [37]. Zaburzenia miesiączkowania oraz hiperandrogenizm to główne składowe PCOS. U pacjentek z tym schorzeniem często obserwuje się również zaburzenia metaboliczne, takie jak otyłość brzuszna, insulinooporność (insulin resistance, IR) czy dyslipidemia aterogenna [6, 30]. Zaburzenia te są czynnikami ryzyka wystąpienia schorzeń układu sercowo-naczyniowego (cardiovascular diseases, CVD), miażdżycy, DM2 [10, 33, 58, 60, 64]. IR oraz ściśle z nią związana otyłość brzuszna występują u ponad połowy pacjentek. Wyniki badań wskazują na częste współistnienie PCOS i przewlekłego stanu zapalnego o niskim nasileniu. Przypuszcza się, że zapalenie może być immanentną składową PCOS, nie tylko wynikającą ze współistniejących z zespołem zaburzeń metabolicznych [21]. Istotną rolę w powstawaniu i przebiegu zapalenia odgrywają receptory Toll-like (TLR). Są to białka rozpoznające drobnoustroje, które wiążą na powierzchni makrofagów i monocytów wiele substancji w tym te, które są uwalniane z tkanki tłuszczowej [66]. Nadmierną aktywację dwóch podtypów receptorów Toll-like – 2 i 4 (Toll-like receptor – TLR 2, TLR 4) stwierdzono u pacjentek z otyłością, IR i zaburzeniami metabolicznymi – schorzeniami, które często współwystępują z PCOS [2, 11, 12, 46, 52, 59, 63].

Receptory Toll-like

Receptory Toll-like należące do grupy receptorów rozpoznających wzorce (pattern recognition receptors, PRR) zapoczątkowują reakcję nieswoistą w odpowiedzi na powtarzalne, charakterystyczne wzorce patogenów (pathogen associated molecular patterns, PAMP) prowadząc do aktywacji prozapalnych szlaków sygnalizacyjnych i wydzielania wielu cytokin m.in. IL-6, TNF-α [36]. Po raz pierwszy zostały opisane u muszki owocowej (Drosophila melanogaster), podczas badań nad polaryzacją brzuszno-grzbietową jej larw. Wyniki kolejnych badań przemawiały za ich rolą w procesach odporności przeciwgrzybiczej i przeciwbakteryjnej. Pod koniec lat dziewięćdziesiątych XX w. homologiczne receptory wykryto u ssaków i nazwano je Toll-like [45]. Dotychczas opisano co najmniej 13 rodzin TLR u myszy i 10 u ludzi (TLR 1-10), z których najlepiej poznanym receptorem jest TLR 4 [25]. Obecność TLR wykazano na powierzchni komórek układu odpornościowego, w tym na makrofagach, komórkach tucznych, limfocytach, komórkach dendrytycznych, eozynofilach i neutrofilach. Ponadto ich ekspresję opisywano na komórkach wysp β trzustki, nabłonku przewodu pokarmowego, dróg oddechowych, dróg moczowo-płciowych, komórkach skóry i śródbłonka, adipocytach oraz miocytach [45]. Najnowsze doniesienia potwierdzają również ich obecność w komórkach układu nerwowego [25].

Ze względu na miejsce występowania, TLR można podzielić na dwie grupy: receptory błonowe – TLR 1, 2, 4, 5, 6, 10, rozpoznające ligandy zewnątrzkomórkowe (głównie elementy ścian komórkowych patogenów) oraz receptory umiejscowione wewnątrzkomórkowo (w endosomach) – TLR 3, 7, 8, 9, 11, 12, 13, odpowiadające za rozpoznawanie kwasów nukleinowych patogennych mikroorganizmów [31]. Ligandy dla poszczególnych TLR przedstawiono w tabeli 1. Tworzą je m.in. wolne kwasy tłuszczowe, lipoproteiny, utlenione cząsteczki LDL, białka szoku cieplnego, fibrynogen, fibronektyna, końcowe produkty zaawansowanej glikacji, czynniki których podwyższone stężenia stwierdzano u pacjentów z otyłością brzuszną, IR, a także cukrzycą typu 2 (diabetes mellitus type 2, DM2) [59].

Receptor TLR	Ligandy
TLR 1	lipopeptydy
TLR 1/TLR 2	triacylolipopeptydy (Pam3CysSK4)
TLR 2	kwas lipotejchojowy, peptydoglikanglikofosfatydyloinozytollipopeptyd aktywujący makrofagi-2 (MALP-2)lipoproteiny bakteryjnelipoarabinomannan,glikolipidyzymosanbiałko szoku cieplnego 70 (HSP70)
TLR 2/TLR 6	MALP-2zymosan
TLR 3	podwójna nić RNA (dsRNA)syntetyczny analog dwuniciowego RNA (poly l:C)
TLR 4	lipopolisacharyd (LPS)białka szoku cieplnego (HSP60, HSP70, Cp96), fibrynogenbiałko fuzyjne RSV
TLR 5	flagellina
TLR 7	pojedyncza nić RNA (ssRNA)Imikwimod
TLR 8	pojedyncza nić RNA (ssRNA)
TLR 9	niemetylowane sekwencje CpG DNA
TLR 10	nieznany
TLR 11	profilina pierwotniaka Toxoplasma gondii
TLR 12	nieznany
TLR 13	nieznany

Tabela 1. Wykaz ligandów TLR

Budowa, szlaki przekaźnictwa TLR

Szlak MyD88-zależny

Transdukcja sygnału większości receptorów TLR, z wyjątkiem TLR3, odbywa się z udziałem białka MyD88. W pierwszym etapie, po rozpoznaniu i związaniu ligandów przez TLR, rozpoczyna się proces rekrutacji białek adaptorowych. Pobudzenie TLR powoduje połączenie komponenty MyD88 bezpośrednio z domeną TIR receptora TLR lub za pośrednictwem białka TIRAP (w przypadku TLR2 i TLR4). Wynikiem tego jest aktywacja kinazy serynowo-treoninowej IRAK 4 (IL-1R-associated kinase 4), a następnie fosforylacja kinazy IRAK 1. Jednocześnie dochodzi do aktywacji czynnika TRAF6 (tumour necrosis factor receptor associated factor 6), który po połączeniu z fosforylowaną kinazą IRAK 1 odłącza się od kompleksu receptorowego, a następnie indukuje poliubikwitynację kolejnego białka – kinazy TAK1 (transforming growth factor-β activated kinase 1). Pobudzona kinaza TAK1 aktywuje kinazę MAP (mitogen-activated protein), a także kinazę czynnika IκB (IKK). Aktywna kinaza IKK wywołuje fosforylację i degradację czynnika IκB (inhibitor czynnika NF-κB). Powoduje to uwolnienie czynnika transkrypcyjnego NF-κB (nuclear factor-κB), który reguluje ekspresję genów odpowiedzialnych za wydzielanie wielu cytokin prozapalnych, m.in. IL-1, -6, -8, TNF-α [3, 28, 67].

Szlak TRIF-zależny

Drugi szlak transdukcji sygnału zależy od białka adaptorowego TRIF i jest charakterystyczny jedynie dla receptorów TLR3 i TLR4. Ten ostatni do inicjalizacji kaskady sygnałowej wymaga dodatkowego białka adaptorowego TRAM. TRIF współdziała z białkami TRAF3 i TRAF6 uruchamiając dwa równoległe szlaki przekazywania sygnału. TRAF6 za pośrednictwem kinazy RIP 1 (receptor interacting protein 1) pobudza kompleks kinazy IKK powodując uwolnienie czynnika transkrypcyjnego NF-κB i wydzielanie cytokin prozapalnych. Drugi szlak, indukowany przez TRAF3 angażuje kinazę TBK1 (TANK binding kinase-1) i IKKi, które poprzez fosforylację aktywują czynnik transkrypcyjny IRF3. Aktywowany IRF3 tworzy następnie dimery oraz przechodzi do jądra komórkowego gdzie indukuje ekspresję genów dla interferonów typu I [3, 28, 67].

Receptor TLR4, dotąd najlepiej poznany z rodziny TLR, jako jedyny uruchamia ścieżki sygnałowe zarówno na drodze MyD88-zależnej jak i TRIF-zależnej. Rozpoznaje LPS ściany bakterii Gram ujemnych. Do aktywacji TLR4 przez LPS jest niezbędna molekuła MD-2 oraz białko CD14. Dopiero wówczas możliwe jest uruchomienie MyD88-zależnej kaskady sygnałowej i aktywacja transkrypcji genów cytokin prozapalnych [28].

TLR są białkami przezbłonowymi, zbudowanymi z trzech domen: wewnątrz- i zewnątrzkomórkowej oraz części transbłonowej. Część zewnątrzkomórkowa jest zbudowana z regionów bogatych w leucynę (leucine-rich repeats, LRR), które rozpoznają i wiążą ligandy. Część wewnątrzkomórkowa wykazuje duże podobieństwo do receptora typu 1 interleukiny-1 (Toll/IL1R receptor domain, TIR) i jest odpowiedzialna za aktywację szlaków sygnalizacyjnych przez reakcje z licznymi białkami adaptorowymi [36, 45]. Dotychczas wyróżniono 4 białka adaptorowe dla TLR: MyD88 (myeloid differentiation primary response gene 88), TIRAP (TIR – domain-containing adaptor protein), TRIF (TIR domain-containing adaptor inducing IFN-β) i TRAM (TRIF – related adaptor molecule). Są to białka odpowiedzialne za indukcję sygnału. Białko SARM (sterile α and HEAT- armadillo motifs containg protein), pełni natomiast rolę negatywnego regulatora cząsteczki TRIF [9, 62].

Poszczególne receptory TLR różnią się między sobą sposobem przekazywania sygnału. Wyróżnia się dwie główne drogi transdukcji sygnału:

• MyD88-zależną,

• TRIF-zależną.

TLR a IR i otyłość

W ostatnich latach rośnie liczba prac potwierdzających udział TLR w patogenezie różnych stanów chorobowych. Odgrywają ważną rolę w powstawaniu posocznicy oraz chorób reumatologicznych, w tym w toczniu rumieniowatym układowym, reumatoidalnym zapaleniu stawów, twardzinie układowej czy zespole Sjögrena. Ponadto TLR wykazują związek z patogenezą niektórych nowotworów, takich jak rak jelita grubego, chłoniaki, rak pęcherza moczowego czy stercza [39, 43, 61].

Dotychczasowe badania wskazują również na związek między aktywacją układu odpornościowego i wytwarzaniem cytokin prozapalnych przez wpływ na TLR a IR i otyłością [2, 11, 46, 52]. Otyłość jest jednym z najważniejszych czynników sprzyjających IR. Tkanka tłuszczowa osób otyłych jest rezerwuarem wielu aktywnych metabolicznie substancji w tym wolnych kwasów tłuszczowych (free fatty acids, FFAs), które przyczyniają się do rozwoju IR [8]. Uwalniane z tkanki tłuszczowej mediatory zapalenia powodują rozwój IR przez aktywację szlaków sygnalizacyjnych związanych z NF-κB oraz kinazą serynowo-treoninową – kinazą c-Jun NH2-końcową (c-Jun N-terminal kinase, JNK) [26]. JNK fosforyluje substrat receptora insulinowego (insulin receptor substrate, IRS1) na resztach serynowych, prowadząc do jego inaktywacji. Czynnik NF-κB indukuje natomiast ekspresję genów czynników prozapalnych, m.in. IL-6 i TNF-α, które dodatkowo zaburzają funkcje białek biorących udział w transdukcji sygnału przez receptor insulinowy [32]. Zwiększone stężenie glukozy i FFAs przyczyniają się do nadmiernej ekspresji i aktywacji szczególnie dwóch podtypów TLR2 i 4. TLR4 jest ogniwem łączącym przewlekły stan zapalny z FFAs oraz układem odpornościowym. FFAs nasilają aktywację TLR4 na drodze MyD88-zależnej transdukcji sygnału, powodując uwolnienie czynnika NF-κB i wytwarzanie cytokin prozapalnych, takich jak IL-6 i TNF-α, co przyczynia się do rozwoju IR. Badania na zwierzętach wykazały zwiększoną ekspresję TLR4 mRNA w tkance tłuszczowej otyłych myszy [56]. Shi i wsp. dowiedli, że myszy pozbawione genu TLR4 i TLR2 są oporne na rozwój IR indukowanej wlewem lipidów oraz dietą bogatą w węglowodany i wysokotłuszczową [52]. Ahmad i wsp. wykazali natomiast podwyższoną ekspresję TLR2 i 4 w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej u otyłych pacjentów w porównaniu do grupy kontrolnej osób szczupłych. Wzrost ekspresji TLR2 i 4 dodatnio korelował, oprócz BMI, ze wzrostem wytwarzania IL-6 i TNF-α [2].

Nadmierną ekspresję TLR4 oraz aktywację czynnika NF-κB i podwyższone stężenie IL-6 odnotowano również w tkance mięśniowej otyłych osób [46].

Zwiększoną aktywację TLR2 i 4, a także stężenie ich ligandów stwierdzano u osób z DM2, zarówno z jej powikłaniami jak i bez nich. Nadmierna ekspresja obu receptorów korelowała z BMI, wartością wskaźnika HOMA-IR, odsetkiem hemoglobiny glikowanej i stężeniem FFAs [ 12].

Murakami i wsp. w czasie badań na modelu mysim wykazali nadmierną ekspresję TLR2 w tkance tłuszczowej trzewnej. Wzrost aktywności TLR2 indukował zwiększone wytwarzanie TNF-α [40]. Ehses i wsp. dowiedli natomiast, że pozbawione genu TLR2 myszy z otyłością indukowaną dietą charakteryzowały się zwiększoną wrażliwością na insulinę oraz poprawą tolerancji glukozy [17].

Creely i wsp. zaobserwowali zwiększoną ekspresję TLR2 w tkance tłuszczowej brzusznej otyłych osób w porównaniu do grupy kontrolnej pacjentów z prawidłowym BMI. W osoczu pacjentów wykazano zwiększone stężenie endotoksyny (LPS), która jest klasycznym ligandem TLR4. Nadmiernej ekspresji samego TLR4 jednak nie stwierdzono [11].

Większość dotychczasowych badań, przeprowadzonych u myszy i u ludzi dowodzi nadekspresji TLR2 i TLR4 zarówno na jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej jak i w tkance tłuszczowej. Aktywacja tych receptorów jest w sposób bezpośredni związana z nadmiernym wytwarzaniem cytokin prozapalnych i rozwojem IR u osób otyłych. Może także prowadzić do dysfunkcji komórek β wysp trzustkowych i przyczyniać się do rozwoju DM2.

PCOS a stan zapalny. Rola TLR

Zespół policystycznych jajników po raz pierwszy opisali w 1935 r. Stein i Leventhal [57]. Zgodnie z obowiązującymi kryteriami rozpoznawania zespołu ustalonymi na konferencji w Rotterdamie w 2003 r., na zespół, oprócz zaburzeń miesiączkowania, składa się biochemiczny/kliniczny hiperandrogenizm oraz obraz policystycznych jajników w badaniu ultrasonograficznym [49].

Patogeneza PCOS i związanych z zespołem zaburzeń nie jest jeszcze dokładnie wyjaśniona. W etiopatogenezie bierze się pod uwagę udział czynników hormonalnych, genetycznych oraz zapalnych. Najnowsze doniesienia wskazują na współistnienie z PCOS przewlekłego stanu zapalnego o niewielkim nasileniu, który jest czynnikiem ryzyka CVD [16]. U pacjentek z PCOS stwierdzano wyższe stężenia CRP i cytokin zapalnych we krwi oraz TNF-α i IL-6 w płynie pęcherzykowym pobranym z jajnika [16, 21, 47, 51]. Stres oksydacyjny występujący u kobiet z PCOS prowadzi do dysfunkcji komórek β wysp trzustkowych, a hiperglikemia przyczynia się do aktywacji czynnika transkrypcyjnego NF-κB na krążących mononuklearach krwi obwodowej i wytwarzania cytokin prozapalnych [21]. U otyłych osób, oprócz wyższego stężenia cytokin prozapalnych, obserwuje się także podwyższone stężenie limfocytów krwi obwodowej [44]. W 2001 r. Kelly i wsp. zaobserwowali znacznie podwyższone stężenie CRP u kobiet z PCOS w porównaniu do grupy kontrolnej, przy czym stężenie to dodatnio korelowało ze stopniem otyłości i ujemnie z wrażliwością na insulinę. Uważano, że CRP może być czynnikiem predykcyjnym zwiększonego ryzyka CVD u kobiet z PCOS [ 29]. Yang i wsp. stwierdzili znacznie zwiększone stężenie IL-18 u kobiet z PCOS, dodatnio korelujące z otyłością i z IR [65]. U osób z PCOS obserwuje się ponadto podwyższone stężenia TNF-α [19, 23, 41]. TNF-α zmniejsza wydzielanie adiponektyny przez adipocyty, powoduje fosforylację reszt serynowych białka IRS-1, hamując tym samym aktywację 3-kinazy fosfatydyloinozytolu i translokację białka GLUT4 do błony komórkowej, w ten sposób obniżając wychwyt glukozy przez komórkę [13, 50]. Ponadto zaburza sygnalizację przez receptor insulinowy w adipocytach i hepatocytach, nasilając aktywację kinaz białkowych związanych ze stresem, takich jak JNK-1 oraz indukuje szlak przemian, które powodują aktywację czynnika transkrypcyjnego NF-κB [55]. Działania te powodują rozwój IR.

Stan przewlekłego zapalenia o niskim stopniu nasilenia jest ściśle związany z IR i otyłością. U pacjentek z PCOS znacznie częściej obserwuje się otyłość, zwłaszcza typu brzusznego [14, 48]. Dotychczasowe badania potwierdzają iż, zwiększona liczba tkanki tłuszczowej trzewnej, wiąże się z zaburzeniami steroidogenezy oraz sprzyja rozwojowi zaburzeń metabolicznych [15, 18, 34]. U kobiet z PCOS i otyłością typu wisceralnego ocenianą za pomocą wskaźnika WHR (waist to hip ratio) obserwowano wyższe wartości indeksu wolnych androgenów (FAI, free androgen index), jak i podwyższone stężenia wskaźników przemawiających za IR. Pacjentki te charakteryzowały się również nieprawidłowym profilem lipidowym [18]. Według części badań zaburzenia metaboliczne są charakterystyczne nie tylko dla otyłych kobiet z PCOS, ale także dla szczupłych pacjentek z tym zespołem [10]. W związku z tym poszukuje się nowych peptydów, odgrywającymi rolę w zaburzeniach metabolicznych, które w przyszłości mogłyby być markerami tego zespołu. Przypuszcza się, że oprócz klasycznych markerów, w tym adipokin, w zaburzeniach metabolicznych rolę może odgrywać preptyna. Preptyna jest wydzielana przez komórki beta wysp trzustki, a jej podwyższone stężenie stwierdzano również u pacjentek z PCOS [38].

Tkanka tłuszczowa, będąca aktywnym metabolicznie narządem endokrynnym, oprócz wydzielania wielu aktywnych substancji – w tym adipokin, cytokin prozapalnych i chemokin, dodatkowo zawiera znaczącą liczbę komórek układu odpornościowego – neutrofili, limfocytów T, komórek NK (natural killers) i komórek dendrytycznych [30]. Nadmierne gromadzenie tkanki tłuszczowej brzusznej zwiększa wytwarzanie adipokin, nasila stres oksydacyjny, a to nasila angiogenezę i nacieczenia tkanki tłuszczowej komórkami zapalnymi [7, 66]. Uwalniane z tkanki tłuszczowej substancje wiążą się z receptorami na powierzchni monocytów i makrofagów – w tym z receptorami TLR [47]. W otyłości obserwuje się nadmierną ekspresję i aktywację TLR2 i TLR4 [2, 11, 52, 59]. Wciąż mało jest jednak badań dotyczących roli TLR i genów je kodujących w patogenezie PCOS. Na podstawie dotychczasowych wyników można przypuszczać, że nieprawidłowa ekspresja receptorów TLR może wpływać na płodność [24, 53, 54]. Występowanie tych receptorów opisano w obrębie jajników, w tym w komórkach tekalnych, ziarnistych i komórkach kompleksu oocyt-wzgórek jajonośny (COC, cumulus cell oocyte complex) [35]. W jednej z prac opisano zwiększoną ekspresję TLR2 i TLR5 u otyłych kobiet z PCOS. Wykazano ponadto znacznie wyższą ekspresję TLR4 i TLR9 w COC kobiet z PCOS, zarówno z towarzyszącą otyłością jak i bez niej [24]. Przypuszczano, że ich nadmierna ekspresja może wynikać z nieprawidłowego stężenia LH i testosteronu. Wcześniejsze badania oceniające ekspresję TLR w komórkach ziarnistych kurzych jajników wykazały, że aktywacja TLR może być regulowana przez LH, a stężenie testosteronu wpływa na ekspresję TLR w komórkach wątroby [5, 27].

Gonzalez i wsp. wykazali nadmierną ekspresję TLR2 i jego ligandu – Hsp70 u kobiet z PCOS w odpowiedzi na spożycie lipidów, niezależnie od otyłości. Indukowane lipidami zapalenie może wpływać proaterogennie w PCOS [20]. W innym badaniu badacze dowiedli stymulującego wpływu nasyconych kwasów tłuszczowych na ekspresję białka SOCS3 (supressor of cytokine signaling-3) oraz TLR4 w PCOS. Białko SOCS3 jest negatywnym regulatorem dróg przekaźnictwa TLR, a także wpływa hamująco na szlak sygnalizacyjny receptora insulinowego. Zwiększoną aktywność TLR 4 obserwowano w grupie otyłych kobiet zarówno z PCOS jak i prawidłowo miesiączkujących. Jednak wzrost ten był bardziej zaznaczony przy współwystępowaniu PCOS [ 1]. Przypuszcza się, że stymulowane lipidami zaburzenia sygnalizacji w szlakach prozapalnych mogą sprzyjać rozwojowi IR i hiperandrogenizmu u kobiet z PCOS.

Obecnie są dostępne jedynie dwie publikacje dotyczące polimorfizmów genów TLR2 i TLR4. W pierwszej pracy wykazano związek jednego z alleli TLR2 (polimorfizm S450S) z patogenezą PCOS zwłaszcza u otyłych pacjentek. U otyłych kobiet z allelem S450S autorzy obserwowali wyższe stężenia triglicerydów w surowicy krwi oraz markerów przemawiających za IR (podwyższone stężenie insuliny we krwi na czczo oraz wskaźnika HOMA-IR). Ponadto zaobserwowali podwyższone stężenie androstendionu u większości pacjentek z allelem S450S. Wysunęli przypuszczenie, że indukowane TLR2 zwiększone wytwarzanie cytokin prozapalnych przez adipocyty może sprzyjać hiperandrogenemii u kobiet [42]. W drugiej pracy oceniano związek między polimorfizmem genu TLR 4 a PCOS. Wykazano, że obecność polimorfizmu TLR4-299A> G znacząco zwiększa podatność na PCOS. Stwierdzono również częstsze występowanie polimorfizmu genu CD14 (-159C>T) [4]. Jak już wspomniano, obecność CD14 wraz z MD2 jest warunkiem prawidłowej odpowiedzi TLR4 na LPS bakterii oraz indukcji prozapalnej kaskady sygnałowej [28].

Na podstawie najnowszych wyników badań, mimo pozornie oczywistego związku między zapaleniem a otyłością i IR, w części publikacji wskazuje się, że przewlekłe zapalenie o małym stopniu nasilenia w PCOS nie zależy jedynie od otyłości. Większość prac wskazuje na związek z wyższymi (>27 kg/m2) wartościami BMI i większą zawartością tkanki tłuszczowej brzusznej, co potwierdza udział tkanki tłuszczowej w patogenezie zapalenia u kobiet z PCOS [51]. Jednak podwyższone stężenie cytokin prozapalnych u otyłych pacjentek z PCOS, które pozostaje wyższe w porównaniu do kobiet z grupy kontrolnej o tej samej wartości BMI, może wskazywać na udział innych poza samą otyłością czynników patogenetycznych w tym polimorfizmów genów receptorów cytokin prozapalnych [16]. Wyniki dostępnych publikacji przemawiają za tym, że stan zapalny jest nieodłączną składową PCOS. Potrzeba jednak dalszych badań nad patogenezą tego zjawiska.

Pełna treść artykułu