Streszczenie

Podwzgórze pełni rolę ośrodka integrującego i regulującego czynności autonomicznych i endokrynnych składowych reakcji stresowej. Ma ważne powiązania czynnościowe z przysadką mózgową oraz obwodowymi gruczołami dokrewnymi (nadnerczami, gonadami i tarczycą), a oddziaływanie sprzężeń zwrotnych decyduje o syntezie i wydzielaniu hormonów na różnych poziomach osi podwzgórze-przysadka mózgowa-nadnercza (PPN). Jądra przykomorowe podwzgórza (PVN) integrują odpowiedzi autonomicznego układu nerwowego (AUN). Tworzą najwyższe piętro osi PPN, zawierają połączenia ze strukturami należącymi do układu limbicznego, a także innymi jądrami podwzgórza. Wyróżnia się w nich obszary, które wpływają na funkcje autonomiczne rdzenia kręgowego i pnia mózgu oraz na obszary zawierające komórki neuroendokrynne wydzielające m.in. CRH, TRH, oksytocynę oraz arginino-wazopresynę. Dostępne dane wykazują, że zarówno pojedynczy jak i wielokrotny czynnik stresowy wpływa na hamujące jak i pobudzające unerwienie neuronów drobnokomórkowych PVN. Charakter tych zmian zależy od typu zastosowanego stresu oraz długości jego trwania. Można przypuszczać, że jednym z mechanizmów odpowiedzialnych za dysfunkcje osi PPN obserwowanym w przebiegu zaburzeń afektywnych, mogą być zmiany w przekaźnictwie glutaminianergicznym i GABA-ergicznym PVN. Zrozumienie procesów regulujących aktywność neuronów drobnokomórkowych PVN w odpowiedzi na stres jest podstawowe w określaniu patofizjologii zaburzeń afektywnych.

Wstęp

Chroniczny i powtarzalny stres jest jedną z przyczyn upośledzenia czynności tkanek i narządów oraz rozwoju wielu chorób, m.in. zaburzeń psychicznych. Liczne badania wskazują na istotną rolę procesów neuroplastycznych (modyfikacji organizacji połączeń neuronalnych) w zjawisku adaptacji organizmu do działania czynników stresowych.

Przypuszcza się, że mogą być one zarówno rezultatem kumulujących się zmian zachodzących w mózgowiu, jak również mogą być spowodowane adaptacją obwodowego układu nerwowego do stresu, w sposób pośredni oddziałującą na ośrodkowy układ nerwowy [4, 21]. Do niedawna odpowiedź organizmu na jednorazowe lub wielokrotne czynniki stresowe była badana przede wszystkim w aspekcie zmian w poziomie hormonów lub neuroprzekaźników związanych z aktywacją osi podwzgórze-przysadka mózgowa-nadnercza (PPN). Obecnie coraz większą uwagę zwraca się na przebieg indukowanych stresem procesów neuroplastycznych w podwzgórzu. Podwzgórze pełni rolę ośrodka integrującego i regulującego czynności autonomicznych i endokrynnych składowych reakcji stresowej. Ponadto kieruje czynnością autonomicznego układu nerwowego, gospodarką wodną, termoregulacją, czynnością gruczołów wewnątrzwydzielniczych, pobieraniem pokarmu, przemianą tłuszczów i węglowodanów, snem, czuwaniem, czynnościami seksualnymi, a także reakcjami emocjonalnymi. Neurony podwzgórza syntezują i uwalniają zarówno klasyczne neuroprzekaźniki jak i neuropeptydy, wśród których liczną grupę stanowią hormony.

Podwzgórze ma ważne powiązania czynnościowe z przysadką oraz obwodowymi gruczołami dokrewnymi (nadnerczami, gonadami i tarczycą), a oddziaływanie sprzężeń zwrotnych decyduje o syntezie i wydzielaniu hormonów na różnych poziomach osi PPN. Podwzgórze zawiera również wiele połączeń z hipokampem, korą nową, ciałem migdałowatym i pniem mózgu [1, 21].

W odpowiedzi na stresogenną sytuację mózg mobilizuje organizm do podjęcia odpowiedniego działania. Odbywa się to przez aktywację układu współczulno-nadnerczowego i osi PPN [66]. W obu przypadkach pierwszą odpowiedzią organizmu jest pobudzenie podwzgórza, które odgrywa główną rolę w utrzymaniu homeostazy całego organizmu. Podwzgórze jest bezpośrednio lub pośrednio połączone ze wszystkimi regionami mózgu. Pod względem anatomicznym dzieli się na część wzrokową, leżącą powyżej skrzyżowania wzrokowego, część guzową – obejmującą obszar zwany guzem popielatym, część suteczkową – okolice w pobliżu ciał suteczkowatych. W każdej z tych części znajdują się grupy neuronów, zwykle niezbyt wyraźnie rozdzielone, tworzące jądra podwzgórza [9].

W części wzrokowej znajdują się: jądro nadskrzyżowaniowe, jądra przedwzrokowe, jądro przednie, jądro przykomorowe oraz jądro nadwzrokowe [1, 9, 21].

Jądra przykomorowe podwzgórza (paraventricular nuclei of the hypothalamus, PVN), położone w pobliżu trzeciej komory mózgu, integrują odpowiedzi autonomicznego układu nerwowego (AUN) i są uważane za autonomiczne jądra przedruchowe. Stanowią najwyższe piętro osi PPN, mają połączenia ze strukturami należącymi do układu limbicznego, a także innymi jądrami podwzgórza. Wyróżnia się w nich jądra, które wpływają na funkcje autonomiczne rdzenia kręgowego i pnia mózgu oraz jądra zawierające komórki neuroendokrynne wydzielające m.in. CRH, TRH, oksytocynę oraz arginino-wazopresynę. Niedawno w obrębie PVN zidentyfikowano neurony wytwarzające nowe typy neuromodulatorów peptydowych, takie jak nesfatyna-1, peptyd zaangażowany w kontrolę przyjmowania pokarmu, procesów związanych z utrzymaniem homeostazy glukozy oraz wykazujący działanie gastroprotekcyjne [76] oraz feniksynę, regulującą przysadkową sekrecję gonadotropin i prawdopodobnie odgrywającą rolę w procesach czuciowych, pamięciowych i patofizjologii lęku [26].

W zależności od dominującego typu neuronów w PVN można wyróżnić obszary wielkokomórkowe i drobnokomórkowe [1, 21].

Zasadniczą rolę w aktywacji osi PPN pełni populacja neuronów neurosekrecyjnych drobnokomórkowych syntetyzujących kortykoliberynę i arginino-wazopresynę [1, 21]. Drobnokomórkowe neurony preautonomiczne uwalniają natomiast kwas γ-aminomasłowy (γ-aminobutyric acid, GABA) oraz wiele neuropeptydów, takich jak np. wazopresyna i oksytocyna [15, 60]. Sugeruje się, że około 2000 komórek w PVN unerwia bezpośrednio jądro pośrednio-boczne rdzenia kręgowego (intermediolateral nucleus), tworząc zakończenia synaptyczne na neuronach przedzwojowych układu współczulnego [64, 71]. Aktywność podwzgórzowych neuronów syntetyzujących kortykoliberynę (corticotropin-releasing hormone, CRH) prowadzi do pobudzenia miejsca sinawego [33, 82]. Natomiast neurony noradrenergiczne miejsca sinawego pobudzają komórki nerwowe PVN, w wyniku tego między tymi strukturami istnieje dodatnie sprzężenie zwrotne, które wywołuje wzrost stężeń katecholamin, jak i pobudza oś PPN w początkowej fazie reakcji stresowej [6, 12].

Główne układy neuroprzekaźnikowe regulujące aktywność PVN

Liczne badania wskazują, że w indukowaniu wywołanej stresem aktywacji osi PPN, zasadniczą rolę pełni dochodzące do PVN pobudzające unerwienie glutaminianergiczne. Główne wejścia pobudzające PVN pochodzą z międzymózgowia i pnia mózgu [81]. Wykazano również istnienie włókien glutaminianergicznych, dochodzących do PVN z brzuszno-bocznego obszaru rdzenia przedłużonego i jądra pasma samotnego [94]. Wyniki badań z wykorzystaniem technik znakowania szlaków neuronalnych sugerują, że tylne i brzuszno-przyśrodkowe podwzgórze są głównymi źródłami włókien glutaminianergicznych wychodzących z podwzgórza do obszaru PVN [81, 94], choć część badaczy uważa, że wyżej wymienione projekcje unerwiają raczej obszar otaczający PVN niż samo jądro i tym samym odpowiadają za pośrednią regulację jego aktywności [22]. Sugeruje się także, że same komórki neurosekrecyjne PVN mogą modulować swoją aktywność uwalniając lokalnie glutaminian [28].

Do neuronów drobnokomórkowych PVN docierają hamujące projekcje GABA-ergiczne z licznych jąder podwzgórza, m.in. z przyśrodkowego pola przedwzrokowego, grzbietowo-przyśrodkowego podwzgórza, a także bocznego podwzgórza [21]. Neurony wydzielające kortykoliberynę w PVN są hamowane przez unerwienie GABA-ergiczne z jądra łożowego prążka krańcowego i warstwy niepewnej [21, 23]. Część komórek w obrębie jądra okołokomorowego oraz regionu bezpośrednio przylegającego do PVN tworzy wokół niego obszar o zwiększonej liczbie neuronów GABA-ergicznych, który poprzez aferenty do PVN hamuje aktywność jego neuronów [22].

W regulacji aktywności neuronów PVN istotną rolę pełni także serotonina. Komórki należące do układu serotoninergicznego, położone w środkowym i grzbietowym jądrze szwu, wysyłają aksony do PVN unerwiając neurony drobnokomórkowe, w tym komórki wytwarzające CRH [46, 49, 69]. Przez aktywację receptorów serotoninowych 5HT1A oraz 5HT2A/C [35, 36, 61] serotonina pośrednio reguluje uwalnianie CRH [27] i ACTH [37]. Przypuszcza się, że również receptory 5 -HT7 biorą udział w regulacji aktywności PVN, co m.in. sugerują badania, w których wykazano ich obecność w PVN szczura [10, 14, 55, 59].

Zmiany w funkcjonowaniu PVN pod wpływem stresu ostrego

Już po jednorazowym stresie można zaobserwować zmiany w obrębie glutaminianergicznych połączeń synaptycznych obszaru PVN. Stwierdzono, że stres ostry powoduje wzrost stosunku amplitud prądów AMPA/NMDA. Nie jest to spowodowane nasileniem przekaźnictwa AMPA, ale indukowanym przez kortykosteron długotrwałym obniżeniem reaktywności receptorów NMDA [45]. Zmiany w reaktywności receptorów AMPA i NMDA prowadzą do krótkotrwałej plastyczności synaptycznej (short term plasticity, STP) w następstwie silnej aktywności presynaptycznej. Mechanizmem odpowiedzialnym za to zjawisko jest zmiana sposobu uwalniania kwasu glutaminowego z jednopęcherzykowego na wielopęcherzykowe [45]. Sugeruje się, że mechanizm nasilania wielopęcherzykowego uwalniania glutaminianu polega na blokowaniu napięciowozależnych kanałów potasowych (KV), co zwiększa czas trwania potencjału czynnościowego i nasilenia napływu jonów Ca2+ w części presynaptycznej i tym samym zwiększenia prawdopodobieństwa uwolnienia neuroprzekaźnika [65].

Uwzględniając to, że aktywność osi PPN pozostaje pod wpływem hamowania GABA-ergicznego, zaobserwowane po jednorazowym stresie nasilenie aktywności osi PPN można powiązać z obniżeniem przekaźnictwa hamującego. Jednym z możliwych mechanizmów tego zjawiska jest spadek aktywności dróg GABA-ergicznych zawierających synapsy umiejscowione bezpośrednio na neuronach PVN [4]. W badaniach aktywności elektrofizjologicznej tych neuronów in vitro stwierdzono, że jednorazowy stres unieruchomienia, w doświadczeniach przeprowadzonych bezpośrednio po zakończeniu działania stresora, nasilił transmisję pobudzającą oraz osłabił przekaźnictwo GABA-ergiczne dochodzące do drobnokomórkowych neuronów neurosekrecyjnych PVN szczura. Natomiast w doświadczeniach przeprowadzonych 24 godziny po unieruchomieniu nie stwierdzono zmian ani w transmisji pobudzającej, ani w hamującej [44]. Wskazuje to na pojawienie się homeostatycznych mechanizmów adaptacyjnych. Wydaje się możliwe, że zmiany w pobudliwości są związane ze zwiększeniem przewodnictwa zależnych od jonów wapnia kanałów potasowych typu BK (big potassium, BK, Maxi-K) [11]. Dowiedziono, że kanały BK odgrywają istotną rolę w regulacji spontanicznych wyładowań komórek nerwowych regulujących cykl okołodobowy [53]. Spadek aktywności kanałów BK, odpowiadający za wzrost pobudliwości neuronalnej, zaobserwowano w przedsionkowym jądrze rdzenia przedłużonego [57] oraz w hipokampie, jako skutek procesów związanych z uczeniem się [52]. Zaobserwowano także, że zahamowanie aktywności tych kanałów zmniejsza adaptację neuronów opuszki węchowej do wielokrotnej stymulacji i nasila pobudliwość błony komórkowej [39]. Sugeruje się, że kanały BK są regulowane przez fosforylację lub aktywność powiązanych z nimi kanałów wapniowych [52, 57]. Wykazano, że ekspresja i aktywność kanałów BK w PVN zależy od aktywacji osi PPN [11]. Stwierdzono też, że glukokortykoidy nasilają aktywność kanałów BK w komórkach narządów wewnątrzwydzielniczych w krótkim czasie (sekundy do minut), poprzez mechanizm niegenomowy oraz długotrwale (godziny) dzięki regulacji syntezy białek [29, 40, 50]. Ponadto, przez aktywację kinazy białkowej typu A, CRH hamuje kanały BK, natomiast aktywacja receptorów glukokortykoidowych antagonizuje działanie CRH [72, 79].

Można przypuszczać, że zaobserwowane obniżenie pobudliwości komórek neurosekrecyjnych jest przykładem homeostatycznego mechanizmu kompensacyjnego, powstającego w odpowiedzi na nasilone pobudzające przekaźnictwo synaptyczne docierające do PVN [80]. Zjawisko plastyczności homeostatycznej, czyli zdolność komórek nerwowych do regulacji ich własnej pobudliwości w zależności od aktywności sieci neuronalnej, po raz pierwszy opisano w hodowlach neuronów korowych i hipokampalnych, gdzie dowiedziono, że zaburzenie aktywności sieci neuronalnych powoduje zmiany kompensacyjne w sile przekaźnictwa synaptycznego, mającymi na celu przywrócenie częstotliwości wyładowań neuronów do stanu sprzed zaburzenia [13, 78]. Stwierdzono, że w proces regulacji homeostatycznej mogą być zaangażowane receptory AMPA i NMDA, w sposób zależny od typu synapsy [63, 88]. Udowodniono, że zjawisko skalowania synaptycznego (regulacja homeostatyczna, w której synapsy w ośrodkowym układzie nerwowym regulują swoją aktywność i stan pobudzenia proporcjonalnie do aktywności sieci neuronalnej) w odpowiedzi na nasiloną transmisję pobudzającą w neuronach kory i hipokampa wiąże się z osłabieniem napływu wapnia do komórek, a więc hamowaniem aktywacji kinazy białkowej IV zależnej od wapnia i kalmoduliny (calcium/calmodulin dependent protein kinase type IV, CaMKIV) [30, 77]. CaMKIV jest jednym z czynników niezbędnych do utrzymania LTP (long term potentiation, długotrwałe wzmocnienie synaptyczne) [25, 38]. Wiadomo też, że CaMKIV bierze udział w regulacji transkrypcji CREB (cAMP response element-binding protein, czynnik transkrypcyjny) oraz wielu innych genów i czynników transkrypcyjnych i regulujących procesy alternatywnego składania RNA [7, 73, 90].

Sugeruje się indukowane stresem zmniejszenie uwalniania neuroprzekaźnika z synaps GABA-ergicznych oraz spadek liczby receptorów dla kwasu γ-aminomasłowego. Potwierdzają to prace, w których zaobserwowano, że stres ostry obniża prawdopodobieństwo uwalniania neuroprzekaźnika w synapsach GABA-ergicznych w PVN [84]. Inne możliwe wyjaśnienie obserwowanego zmniejszenia hamowania GABA-ergicznego po ostrym stresie to zmiana stężenia jonów Cl− w cytoplazmie komórek PVN [24, 68]. Przypuszcza się, że odpowiada za to spadek aktywności i ekspresji błonowego transportera KCC2 (potassium-chloride transporter member 5, KCC2, SLC12A5), odpowiedzialnego za ciągłą wymianę jonów K+ i Cl− [24, 68]. Obniżenie efektywności transportu jonów chlorkowych z wnętrza komórki powoduje przesunięcie potencjału odwrócenia jonów Cl− w stronę wartości dodatnich i osłabienie ich napływu kanałem jonowym po aktywacji receptorów GABAa do komórki. Zjawisko to powoduje osłabienie lub zmianę hamującej funkcji unerwienia GABA-ergicznego, dochodzącego do PVN na pobudzającą, mimo braku zmian w intensywności uwalniania neuroprzekaźnika [24, 32, 68].

Zmiany w funkcjonowaniu jąder PVN pod wpływem stresu długotrwałego

Współczesne badania potwierdzają, że stres o umiarkowanym nasileniu motywuje do pracy, stymuluje do działania i zwiększa możliwości radzenia sobie z wymaganiami adaptacyjnymi otoczenia. Dopiero stres zbyt silny lub długotrwały ma negatywne konsekwencje [70]. W warunkach chronicznego stresu system ujemnych sprzężeń zwrotnych działających w obrębie PPN okazuje się zawodny. Następstwem tego jest długotrwale utrzymujący się wysoki poziom glikokortykoidów oraz zmiany psychopatologiczne, prowadzące do rozwoju takich zaburzeń jak lęk czy depresja. U pacjentów ze zdiagnozowaną depresją obserwuje się podwyższone stężenie kortyzolu we krwi, moczu i płynie mózgowo-rdzeniowym oraz osłabienie reaktywności osi PPN, badane za pomocą testu hamowania deksametazonem [48, 56, 75, 91]. Pacjenci z zespołem Cushinga, czyli nadczynnością kory nadnerczy, należą do grupy zwiększonego ryzyka zachorowań na depresję [34, 56]. Hipersekrecja CRH może być jedną z przyczyn nadczynności osi PPN, natomiast zwiększone wydzielanie CRH obserwuje się u ludzi cierpiących na depresję. Wykazano również, że leki przeciwdepresyjne normalizują hiperaktywność osi PPN [2, 41, 58], a antagoniści receptora CRH-1 zmniejszają objawy depresji i lęku [95]. Również terapie z użyciem inhibitorów steroidogenezy, takich jak metyrapon czy ketokonazol, znacznie poprawiają stan pacjentów z depresją [56].

W badaniach eksperymentalnych na zwierzętach poszukuje się neurobiologicznych mechanizmów odpowiadających za rozwój chorób afektywnych. W modelach nieadoptowalnego stresu zwierzęta poddaje się nieprzewidywalnym, powtarzanym bodźcom stresowym bądź wielokrotnie podaje się im egzogenny kortykosteron, co pozwala na wyeliminowanie losowego czynnika, jakim są różnice osobnicze w sile reakcji organizmu na stresor, a zatem na lepszą kontrolę poziomu kortykosteronu w osoczu krwi [19]. Badania z zastosowaniem różnych zwierzęcych modeli stresu wskazują na związek przyczynowo-skutkowy między długotrwale podniesionym poziomem kortykosteronu w organizmie a deficytem behawioralnym, odpowiadającym objawom depresji u ludzi [19, 74]. Wielokrotne iniekcje kortykosteronu wywołują spadek poziomu receptorów glukokortykosteroidowych w hipokampie, zaangażowanym w regulację osi PPN, co powoduje zaburzenie mechanizmu ujemnego sprzężenia zwrotnej kontroli tej osi [62, 67]. Długotrwale podwyższony poziom kortykosteronu powoduje również zmniejszenie objętości hipokampa, któremu towarzyszy skrócenie i zmniejszenie liczby dendrytów komórek piramidowych obszaru CA3 [51, 85, 87] oraz reorganizację wierzchołkowych rozgałęzień dendrytów komórek piramidowych kory przedczołowej [89].

Istniejące dane literaturowe sugerują, że jednym z mechanizmów odpowiedzialnych za dysfunkcje osi PPN pod wpływem stresu mogą być zmiany w unerwieniu drobnokomórkowych neurosekrecyjnych neuronów PVN [5, 16, 21, 44, 45].

Badania neuroanatomiczne i fizjologiczne wskazują, że długotrwały stres powoduje wystąpienie zależnej od niego plastyczności synaptycznej w unerwieniu PVN. Nieliczne dane sugerują występowanie zmian, polegających na wzroście liczby synaps glutaminianergicznych. Stwierdzono, że wielokrotny i zróżnicowany stres stosowany przez trzy tygodnie, dwukrotnie zwiększa liczbę połączeń pobudzających z komórkami PVN uwalniającymi CRH [54]. Wykazano także, że ekspozycja na czynniki stresowe na wczesnym etapie rozwoju osobniczego nasila przekaźnictwo glutaminianergiczne i jednocześnie zwiększa ilość transportera pęcherzykowego dla glutaminianu, VGLUT2 (vesicular glutamate transporter 2) [20]. Dane te wskazują na nasilenie pobudzającej transmisji synaptycznej dochodzącej do komórek nerwowych PVN, co zgadza się z zaobserwowaną po wielokrotnym stresie sensytyzacją i wzrostem podstawowej aktywności osi PPN. Potwierdzają to badania elektrofizjologiczne in vitro, w których stwierdzono, że wielokrotny stres unieruchomienia nasila częstotliwość postsynaptycznych prądów pobudzających (zarówno miniaturowych mEPSC, jak i spontanicznych sEPSC), co sugeruje nasilone przekaźnictwo pobudzające docierające do neuronów drobnokomórkowych PVN [44]. Obserwowane zmiany są przynajmniej częściowo związane z niezależnym od potencjałów czynnościowych wzrostem prawdopodobieństwa uwalniania neuroprzekaźnika z zakończeń presynaptycznych [17]. Wzrost częstotliwości pobudzających prądów postsynaptycznych może być także spowodowany zwiększoną liczbą miejsc, gdzie zachodzi uwalnianie neuroprzekaźnika. Wykazano, że powtarzający się, nieprzewidywalny stres powoduje zwielokrotnienie liczby zakończeń wykazujących ekspresję pęcherzykowego transportera dla glutaminianu, VGLUT 2 oraz zwiększa liczbę synaps na neuronach wydzielających CRH w PVN [16, 54]. Reasumując, obie te możliwości jednoznacznie sugerują presynaptyczny mechanizm zaobserwowanego wzrostu częstotliwości pobudzających prądów synaptycznych.

Odmienną tendencję wykazują badania, w których zaobserwowano, że zastosowanie wzbogaconego środowiska w czasie wczesnego rozwoju osobniczego, jako czynnika osłabiającego neuroendokrynną odpowiedź stresową, powoduje obniżenie częstotliwości mEPSC, zmniejszenie liczby pęcherzyków synaptycznych w zakończeniach glutaminergicznych oraz spadek ekspresji VGLUT2 w PVN [3, 20, 47].

Długotrwały lub powtarzany wielokrotnie stres powoduje także zmiany w przekaźnictwie GABA-ergicznym w PVN. W badaniach histologicznych zaobserwowano wzrost liczby synaps GABA-ergicznych oraz zmianę w ich rozmieszczeniu [54]. Zmiany te nie są jednak potwierdzone badaniami elektrofizjologicznymi, w których, co zaskakujące, wykazano brak różnic funkcjonalnych w przekaźnictwie GABA-ergicznym [44] lub wręcz utratę aktywnych synaps GABA-ergicznych w PVN po wielokrotnym stresie [83]. Sugeruje się, że przewlekły stres może indukować powstanie tzw. milczących synaps, które są aktywowane w późniejszym czasie przez procesy plastyczności synaptycznej [31]. Wskazują na to doświadczenia, w których zaobserwowano, że u zwierząt niestresowanych nie jest możliwe wywołanie długotrwałej plastyczności w synapsach GABA-ergicznych w PVN, natomiast po zastosowaniu chronicznego stresu indukcja zarówno długotrwałego wzmocnienia synaptycznego, jak i długotrwałego osłabienia synaptycznego w synapsach GABA-ergicznych PVN staje się możliwa [31, 86].

Podsumowanie

Długotrwały i powtarzalny stres negatywnie wpływa na funkcjonowanie organizmu i przyczynia się do rozwoju wielu zaburzeń psychicznych i chorób somatycznych. W warunkach stresu przewlekłego dochodzi do zaburzenia prawidłowego funkcjonowania osi PPN. Omówione wyniki badań sugerują, że jedną z głównych przyczyn jest upośledzenie mechanizmów (zwłaszcza równowagi glutaminianergiczno-GABA-ergicznej) regulujących pobudliwość obszarów PVN zawierających drobnokomórkowe neurony neurosekrecyjne.

Zaburzenia oddziaływań między przekaźnictwem glutaminergicznym a GABA-ergicznym są uważane za jeden z czynników patofizjologii schorzeń neuropsychiatrycznych, takich jak schizofrenia, depresja czy pląsawica Huntingtona [43, 92]. Coraz więcej doniesień sugeruje istotną rolę nieprawidłowości w funkcjonowaniu układu GABA-ergicznego w powstawaniu wielu zaburzeń autystycznych [18, 42]. W ostatnich 10 latach w analizach post mortem tkanki mózgowej osób cierpiących na autyzm wykazano obniżoną o prawie 40% ilość mRNA enzymów biorących udział w syntezie GABA, dekarboksylazy GAD typu 65 i 67 oraz spadek gęstości receptorów GABAA i GABA w komórkach Purkiniego móżdżku i w hipokampie i obszarach kory mózgowej [8, 93]. Wyniki te sugerują, że badania dynamiki i charakteru zmian procesów regulacji pobudliwości neuronów neurosekrecyjnych PVN pod wpływem stresu mogą być ważnym przyczynkiem w poznaniu patofizjologii chorób neuropsychiatrycznych, takich jak schizofrenia, depresja, pląsawica Huntingtona czy też autyzmu, jak również w określaniu nowych terapii wspomnianych wyżej schorzeń.

Przypisy

• 1. Antoni F.A.: Hypothalamic control of adrenocorticotropin secretion: advances since the discovery of 41-residue corticotropin-releasing factor. Endocr. Rev., 1986; 7: 351-378
  Google Scholar
• 2. Arborelius L., Owens M.J., Plotsky P.M., Nemeroff C.B.: The role of corticotropin-releasing factor in depression and anxiety disorders. J. Endocrinol., 1999; 160: 1-12
  Google Scholar
• 3. Avishai-Eliner S., Eghbal-Ahmadi M., Tabachnik E., Brunson K.L., Baram T.Z.: Down-regulation of hypothalamic corticotropin-releasing hormone messenger ribonucleic acid (mRNA) precedes early-life experience-induced changes in hippocampal glucocorticoid receptor mRNA. Endocrinology, 2001; 142: 89-97
  Google Scholar
• 4. Bains J.S., Wamsteeker Cusulin J.I., Inoue W.: Stress-related synaptic plasticity in the hypothalamus. Nat. Rev. Neurosci., 2015; 16: 377-388
  Google Scholar
• 5. Bartanusz V., Aubry J.M., Pagliusi S., Jezova D., Baffi J., Kiss J.Z.: Stress-induced changes in messenger RNA levels of N-methyl-D-aspartate and AMPA receptor subunits in selected regions of the rat hippocampus and hypothalamus. Neuroscience, 1995; 66: 247-252
  Google Scholar
• 6. Binder E.B., Nemeroff C.B.: The CRF system, stress, depression and anxiety-insights from human genetic studies. Mol. Psychiatry, 2010; 15: 574 -588
  Google Scholar
• 7. Bito H., Deisseroth K., Tsien R.W.: CREB phosphorylation and dephosphorylation: a Ca2+- and stimulus duration-dependent switch for hippocampal gene expression. Cell, 1996; 87: 1203-1214
  Google Scholar
• 8. Blatt G.J., Fatemi S.H.: Alterations in GABAergic biomarkers in the autism brain: research findings and clinical implications. Anat. Rec., 2011; 294: 1646-1652
  Google Scholar
• 9. Bochenek A., Reicher M.: Anatomia człowieka. Tom IV: Układ nerwowy ośrodkowy, wyd. III, Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, Warszawa 1993
  Google Scholar
• 10. Bonaventure P., Nepomuceno D., Hein L., Sutcliffe J.G., Lovenberg T., Hedlund P.B.: Radioligand binding analysis of knockout mice reveals 5-hydroxytryptamine7 receptor distribution and uncovers 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino) tetralin interaction with α2 adrenergic receptors. Neuroscience, 2004; 124: 901-911
  Google Scholar
• 11. Brunton P.J., Sausbier M., Wietzorrek G., Sausbier U., Knaus H.G., Russell J.A., Ruth P., Shipston M.J.: Hypothalamic-pituitary-adrenal axis hyporesponsiveness to restraint stress in mice deficient for large-conductance calcium- and voltage-activated potassium (BK) channels. Endocrinology, 2007; 148: 5496-5506
  Google Scholar
• 12. Budziszewska B.: Stres a zmiany neurodegeneracyjne w hipokampie. W: Mózg a stres. Red. J.B. Strosznajder, E. Przegaliński, Wydawnictwo Platan, Kraków 2008, 151-173
  Google Scholar
• 13. Burrone J., O’Byrne M., Murthy V.N.: Multiple forms of synaptic plasticity triggered by selective suppression of activity in individual neurons. Nature, 2002; 420: 414-418
  Google Scholar
• 14. Contesse V., Lenglet S., Grumolato L., Anouar Y., Lihrmann I., Lefebvre H., Delarue C., Vaudry H.: Pharmacological and molecular characterization of 5-hydroxytryptamine7 receptors in the rat adrenal gland. Mol. Pharmacol., 1999; 56: 552-561
  Google Scholar
• 15. Ferguson A.V., Latchford K.J., Samson W.K.: The paraventricular nucleus of the hypothalamus – a potential target for integrative treatment of autonomic dysfunction. Expert Opin. Ther. Targets, 2008; 12: 717-727
  Google Scholar
• 16. Flak J.N., Ostrander M.M., Tasker J.G., Herman J.P.: Chronic stress-induced neurotransmitter plasticity in the PVN. J. Comp. Neurol., 2009; 517: 156-165
  Google Scholar
• 17. Franco A.J., Chen C., Scullen T., Zsombok A., Salahudeen A.A., Di S., Herman J.P., Tasker J.G.: Sensitization of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in a male rat chronic stress model. Endocrinology, 2016; 157: 2346-2355
  Google Scholar
• 18. Gaetz W., Bloy L., Wang D.J., Port R.G., Blaskey L., Levy S.E., Roberts T.P.: GABA estimation in the brains of children on the autism spectrum: measurement precision and regional cortical variation. Neuroimage, 2014; 86: 1-9
  Google Scholar
• 19. Gregus A., Wintink A.J., Davis A.C., Kalynchuk L.E.: Effect of repeated corticosterone injections and restraint stress on anxiety and depression-like behavior in male rats. Behav. Brain. Res., 2005; 156: 105-114
  Google Scholar
• 20. Gunn B.G., Cunningham L., Cooper M.A., Corteen N.L., Seifi M., Swinny J.D., Lambert J.J., Belelli D.: Dysfunctional astrocytic and synaptic regulation of hypothalamic glutamatergic transmission in a mouse model of early-life adversity: Relevance to neurosteroids and programming of the stress response. J. Neurosci., 2013; 33: 19534-19554
  Google Scholar
• 21. Herman J.P., Cullinan W.E.: Neurocircuitry of stress: central control of the hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis. Trends Neurosci., 1997; 20: 78-84
  Google Scholar
• 22. Herman J.P, Figueiredo H., Mueller N.K., Ulrich-Lai Y., Ostrander M.M., Choi D.C., Cullinan W.E.: Central mechanisms of stress integration: hierarchical circuitry controlling hypothalamo-pituitary-adrenocortical responsiveness. Front. Neuroendocrinol., 2003; 24: 151-180
  Google Scholar
• 23. Herman J.P., Tasker J.G., Ziegler D.R., Cullinan W.E.: Local circuit regulation of paraventricular nucleus stress integration: Glutamate-GABA connections. Pharmacol. Biochem. Behav., 2002; 71: 457-468
  Google Scholar
• 24. Hewitt S.A., Wamsteeker J.I., Kurz E.U., Bains J.S.: Altered chloride homeostasis removes synaptic inhibitory constraint of the stress axis. Nat. Neurosci., 2009; 12: 438-443
  Google Scholar
• 25. Ho N., Liauw J.A., Blaeser F., Wei F., Hanissian S., Muglia L.M., Wozniak D.F., Nardi A., Arvin K.L., Holtzman D.M., Linden D.J., Zhuo M., Muglia L.J., Chatila T.A.: Impaired synaptic plasticity and cAMP response element-binding protein activation in Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase type IV/Gr-deficient mice. J. Neurosci., 2000; 20: 6459-6472
  Google Scholar
• 26. Hofmann T., Weibert E., Ahnis A., Elbelt U., Rose M., Klapp B.F., Stengel A.: Phoenixin is negatively associated with anxiety in obese men. Peptides., 2017; 88: 32-36
  Google Scholar
• 27. Holmes M.C., Di Renzo G., Beckford U., Gillham B., Jones M.T.: Role of serotonin in the control of secretion of corticotrophin releasing factor. J. Endocrinol., 1982; 93: 151-160
  Google Scholar
• 28. Hrabovszky E., Liposits Z.: Novel aspects of glutamatergic signalling in the neuroendocrine system. J. Neuroendocrinol., 2008; 20: 743-751
  Google Scholar
• 29. Huang M.H., So E.C., Liu Y.C., Wu S.N.: Glucocorticoids stimulate the activity of large-conductance Ca2+-activated K+ channels in pituitary GH3 and AtT-20 cells via a non-genomic mechanism. Steroids, 2006; 71: 129-140
  Google Scholar
• 30. Ibata K., Sun Q., Turrigiano G.G.: Rapid synaptic scaling induced by changes in postsynaptic firing. Neuron, 2008; 57: 819-826
  Google Scholar
• 31. Inoue W., Baimoukhametova D.V., Füzesi T., Wamsteeker Cusulin J.I., Koblinger K., Whelan P.J., Pittman Q.J., Bains J.S.: Noradrenaline is a stress-associated metaplastic signal at GABA synapses. Nat. Neurosci., 2013; 16: 605-612
  Google Scholar
• 32. Inoue W., Bains J.S.: Beyond inhibition: GABA synapses tune the neuroendocrine stress axis. Bioessays, 2014; 36: 561-569
  Google Scholar
• 33. Jedema H.P., Grace A.A: Corticotropin-releasing hormone directly activates noradrenergic neurons of the locus coeruleus recorded in vitro. J. Neurosci., 2004; 24: 9703-9713
  Google Scholar
• 34. Jeffcoate W.J., Silverstone J.T., Edwards C.R., Besser G.M.: Psychiatric manifestations of Cushing’s syndrome: Response to lowering of plasma cortisol. Q. J. Med., 1979; 48: 465-472
  Google Scholar
• 35. Jørgensen H., Knigge U., Kjaer A., Møller M., Warberg J.: Serotonergic stimulation of corticotropin-releasing hormone and pro-opiomelanocortin gene expression. J. Neuroendocrinol., 2002; 14; 788-795
  Google Scholar
• 36. Jørgensen H., Knigge U., Kjaer A., Warberg J.: Adrenocorticotropic hormone secretion in rats induced by stimulation with serotonergic compounds. J. Neuroendocrinol., 1999; 11: 283-290
  Google Scholar
• 37. Kageyama K., Tozawa F., Horiba N., Watanobe H., Suda T.: Serotonin stimulates corticotropin-releasing factor gene expression in the hypothalamic paraventricular nucleus of conscious rats. Neurosci. Lett., 1998; 243: 17-20
  Google Scholar
• 38. Kang H., Sun L.D., Atkins C.M., Soderling T.R., Wilson M.A., Tonegawa S.: An important role of neural activity-dependent CaMKIV signaling in the consolidation of long-term memory. Cell, 2001; 106: 771-783
  Google Scholar
• 39. Kawai F.: Ca2+-activated K+ currents regulate odor adaptation by modulating spike encoding of olfactory receptor cells. Biophys. J., 2002; 82: 2005-2015
  Google Scholar
• 40. King J.T., Lovell P.V., Rishniw M., Kotlikoff M.I., Zeeman M.L., McCobb D.P.: β2 and β4 subunits of BK channels confer differential sensitivity to acute modulation by steroid hormones. J. Neurophysiol., 2006; 95: 2878-2888
  Google Scholar
• 41. Kling M.A., Rubinow D.R., Doran A.R., Roy A., Davis C.L., Calabrese J.R., Nieman L.K., Post R.M., Chrousos G.P., Gold P.W.: Cerebrospinal fluid immunoreactive somatostatin concentrations in patients with Cushing’s disease and major depression: relationship to indices of corticotropin-releasing hormone and cortisol secretion. Neuroendocrinology, 1993; 57: 79-88
  Google Scholar
• 42. Kubas B., Kułak W., Sobaniec W., Tarasow E., Lebkowska U., Walecki J.: Metabolite alterations in autistic children: a 1H MR spectroscopy study. Adv. Med. Sci, 2012; 57: 152-156
  Google Scholar
• 43. Kumar P., Kalonia H., Kumar A.: Huntington’s disease: pathogenesis to animal models. Pharmacol. Rep., 2010; 62: 1-14
  Google Scholar
• 44. Kusek M., Tokarski K., Hess G.: Repeated restraint stress enhances glutamatergic transmission in the paraventricular nucleus of the rat hypothalamus. J. Physiol. Pharmacol., 2013; 64: 565-570
  Google Scholar
• 45. Kuzmiski J.B, Marty V., Baimoukhametova D.V., Bains J.S.: Stress-induced priming of glutamate synapses unmasks associative short-term plasticity. Nat. Neurosci., 2010; 13: 1257-1264
  Google Scholar
• 46. Larsen P.J., Hay-Schmidt A., Vrang N., Mikkelsen J.D.: Origin of projections from the midbrain raphe nuclei to the hypothalamic paraventricular nucleus in the rat: A combined retrograde and anterograde tracing study. Neuroscience, 1996; 70: 963-988
  Google Scholar
• 47. Levine S.: Maternal and environmental influences on the adrenocortical response to stress in weanling rats. Science, 1967; 156: 258-260
  Google Scholar
• 48. Linkowski P., Van Cauter E., Leclercq R., Desmedt D., Brasseur M., Golstein J., Copinschi G., Mendlewicz J.: ACTH, cortisol and growth hormone 24-hour profiles in major depressive illness. Acta Psychiatr. Belg., 1985; 85: 615-623
  Google Scholar
• 49. Liposits Z., Paull W.K., Jackson I.M., Lechan R.M.: Hypophysiotrophic thyrotropin releasing hormone (TRH) synthesizing neurons. Ultrastructure, adrenergic innervation and putative transmitter action. Histochemistry, 1987; 88: 1-10
  Google Scholar
• 50. Lovell P.V., King J.T., McCobb D.P.: Acute modulation of adrenal chromaffin cell BK channel gating and cell excitability by glucocorticoids. J. Neurophysiol., 2004; 91: 561-570
  Google Scholar
• 51. Magariños A.M., McEwen B.S.: Stress-induced atrophy of apical dendrites of hippocampal CA3c neurons: involvement of glucocorticoid secretion and excitatory amino acid receptors. Neuroscience, 1995; 69: 89-98
  Google Scholar
• 52. Matthews E.A., Weible A.P., Shah S., Disterhoft J.F.: The BK-mediated fAHP is modulated by learning a hippocampus-dependent task. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2008; 105: 15154-15159
  Google Scholar
• 53. Meredith A.L., Wiler S.W., Miller B.H., Takahashi J.S., Fodor A.A., Ruby N.F., Aldrich R.W.: BK calcium-activated potassium channels regulate circadian behavioral rhythms and pacemaker output. Nat. Neurosci., 2006; 9: 1041-1049
  Google Scholar
• 54. Miklós I.H., Kovács K.J.: Reorganization of synaptic inputs to the hypothalamic paraventricular nucleus during chronic psychogenic stress in rats. Biol. Psychiatry, 2012; 71: 301-308
  Google Scholar
• 55. Muneoka K.T., Takigawa M.: 5-Hydroxytryptamine7 (5-HT7) receptor immunoreactivity-positive ‘stigmoid body’-like structure in developing rat brains. Int. J. Dev. Neurosci., 2003; 21: 133-143
  Google Scholar
• 56. Murphy B.E.: Antiglucocorticoid therapies in major depression: A review. Psychoneuroendocrinology, 1997; 22: S125-S132
  Google Scholar
• 57. Nelson A.B., Krispel C.M., Sekirnjak C., du Lac S.: Long-lasting increases in intrinsic excitability triggered by inhibition. Neuron, 2003; 40: 609-620
  Google Scholar
• 58. Nemeroff C.B., Widerlöv E., Bissette G., Walléus H., Karlsson I., Eklund K., Kilts C.D., Loosen P.T., Vale W.: Elevated concentrations of CSF corticotropin-releasing factor-like immunoreactivity in depressed patients. Science, 1984; 226: 1342-1344
  Google Scholar
• 59. Neumaier J.F., Sexton T.J., Yracheta J., Diaz A.M., Brownfield M.: Localization of 5-HT7 receptors in rat brain by immunocytochemistry, in situ hybridization, and agonist stimulated cFos expression. J. Chem. Neuroanat., 2001; 21: 63-73
  Google Scholar
• 60. Nunn N., Womack M., Dart C., Barrett-Jolley R.: Function and pharmacology of spinally-projecting sympathetic pre-autonomic neurones in the paraventricular nucleus of the hypothalamus. Curr. Neuropharmacology, 2011; 9: 262-277
  Google Scholar
• 61. Pan L., Gilbert F.: Activation of 5-HT1A receptor subtype in the paraventricular nuclei of the hypothalamus induces CRH and ACTH release in the rat. Neuroendocrinol., 1992; 56: 797-802
  Google Scholar
• 62. Pariante C.M., Makoff A., Lovestone S., Feroli S., Heyden A., Miller A.H., Kerwin R.W.: Antidepressants enhance glucocorticoid receptor function in vitro by modulating the membrane steroid transporters. Br. J. Pharmacol., 2001; 134: 1335-1343
  Google Scholar
• 63. Pérez-Otaño I., Ehlers M.D.: Homeostatic plasticity and NMDA receptor trafficking. Trends Neurosci., 2005; 28: 229-238
  Google Scholar
• 64. Pyner S., Coote J.H.: Identification of branching paraventricular neurons of the hypothalamus that project to the rostroventrolateral medulla and spinal cord. Neuroscience, 2000; 100: 549-556
  Google Scholar
• 65. Salter E.W., Sunstrum J.K., Matovic S., Inoue W.: Chronic stress dampens excitatory synaptic gain in the paraventricular nucleus of the hypothalamus. J. Physiol, 2018; 596: 4157-4172
  Google Scholar
• 66. Sapolsky R.M.: Stress, health and social behavior. W: Encyclopedia of Animal Behavior, red.: M.D. Breed, J. Moore. Academic Press, London 2010, 350-357
  Google Scholar
• 67. Sapolsky R.M., Krey L.C., McEwen B.S.: Glucocorticoid-sensitive hippocampal neurons are involved in terminating the adrenocortical stress response. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1984; 81: 6174-6177
  Google Scholar
• 68. Sarkar J., Wakefield S., MacKenzie G., Moss S.J., Maguire J.: Neurosteroidogenesis is required for the physiological response to stress: role of neurosteroid-sensitive GABAA receptors. J. Neurosci. 2011; 31: 18198-18210
  Google Scholar
• 69. Sawchenko P.E., Swanson L.W., Stenbusch H.W., Verhofstad A.A.: The distribution and cells of origin of serotonergic inputs to the paraventricular and supraoptic nuclei of the rat. Brain Res., 1983; 277: 355-360
  Google Scholar
• 70. Selye H.: Hypertension as adaptation disease. Med. Klin., 1950; 45: 1637
  Google Scholar
• 71. Shafton A.D., Ryan A., Badoer E.: Neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus send collaterals to the spinal cord and to the rostral ventrolateral medulla in the rat. Brain Res., 1998; 801: 239-243
  Google Scholar
• 72. Shipston M.J., Kelly J.S., Antoni F.A.: Glucocorticoids block protein kinase A inhibition of calcium-activated potassium channels. J. Biol. Chem., 1996; 271: 9197-9200
  Google Scholar
• 73. Soderling T.R.: The Ca2+-calmodulin-dependent protein kinase cascade. Trends Biochem Sci., 1999; 24: 232-236
  Google Scholar
• 74. Sousa N., Madeira M.D., Paula-Barbosa M.M.: Corticosterone replacement restores normal morphological features to the hippocampal dendrites, axons and synapses of adrenalectomized rats. J. Neurocytol., 1999; 28: 541-558
  Google Scholar
• 75. Stokes P.E., Sikes C.R.: Hypothalamic-pituitary-adrenal axis in psychiatric disorders. Annu. Rev. Med., 1991; 42: 519-531
  Google Scholar
• 76. Szlachcic A., Surmiak M., Majka J., Brzozowski T.: Nesfatyna 1 – nowy hormon uczestniczący w kontroli przyjmowania pokarmu oraz w mechanizmach uszkodzenia i ochrony błony śluzowej żołądka. Prz. Gastroenterol., 2012; 7: 339-350
  Google Scholar
• 77. Thiagarajan T.C., Lindskog M., Tsien R.W.: Adaptation to synaptic inactivity in hippocampal neurons. Neuron, 2005; 47: 725-737
  Google Scholar
• 78. Tian L., Philp J.A., Shipston M.J.: Glucocorticoid block of protein kinase C signalling in mouse pituitary corticotroph AtT20 D16:16 cells. J. Physiol., 1999; 516: 757-768
  Google Scholar
• 79. Turrigiano G.: Homeostatic synaptic plasticity: local and global mechanisms for stabilizing neuronal function. Cold Spring Harb. Perspect. Biol., 2012; 4: a005736
  Google Scholar
• 80. Turrigiano G.G., Leslie K.R., Desai N.S., Rutherford L.C., Nelson S.B.: Activity-dependent scaling of quantal amplitude in neocortical neurons. Nature, 1998; 391: 892-896
  Google Scholar
• 81. Ulrich-Lai Y.M., Jones K.R., Ziegler D.R., Cullinan W.E., Herman J.P.: Forebrain origins of glutamatergic innervation to the rat paraventricular nucleus of the hypothalamus: Differential inputs to the anterior versus posterior subregions. J. Comp. Neurol., 2011; 519: 1301-1319
  Google Scholar
• 82. Valentino R.J., Foote S.L., Aston-Jones G.: Corticotropin-releasing factor activates noradrenergic neurons of the locus coeruleus. Brain Res., 1983; 270: 363-367
  Google Scholar
• 83. Verkuyl J.M., Hemby S.E., Joëls M.: Chronic stress attenuates GABAergic inhibition and alters gene expression of parvocellular neurons in rat hypothalamus. Eur. J. Neurosci., 2004; 20: 1665-1673
  Google Scholar
• 84. Verkuyl J.M., Karst H., Joëls M.: GABAergic transmission in the rat paraventricular nucleus of the hypothalamus is suppressed by corticosterone and stress. Eur. J. Neurosci., 2005; 21: 113-121
  Google Scholar
• 85. Vyas A., Mitra R., Shankaranarayana Rao B.S., Chattarji S.: Chronic stress induces contrasting patterns of dendritic remodeling in hippocampal and amygdaloid neurons. J. Neurosci., 2002; 22: 6810-6818
  Google Scholar
• 86. Wamsteeker Cusulin J.I., Füzesi T., Watts A.G., Bains J.S.: Characterization of corticotropin-releasing hormone neurons in the paraventricular nucleus of the hypothalamus of Crh-IRES-Cre mutant mice. PLoS One, 2013; 8: e64943
  Google Scholar
• 87. Watanabe Y., Gould E., Daniels D.C., Cameron H., McEwen B.S.: Tianeptine attenuates stress-induced morphological changes in the hippocampus. Eur. J. Pharmacol., 1992; 222: 157-162
  Google Scholar
• 88. Watt A.J., van Rossum M.C., MacLeod K.M., Nelson S.B., Turrigiano G.G.: Activity coregulates quantal AMPA and NMDA currents at neocortical synapses. Neuron, 2000; 26: 659-670
  Google Scholar
• 89. Wellman C.L.: Dendritic reorganization in pyramidal neurons in medial prefrontal cortex after chronic corticosterone administration. J. Neurobiol., 2001; 49: 245-253
  Google Scholar
• 90. West A.E., Griffith E.C., Greenberg M.E.: Regulation of transcription factors by neuronal activity. Nat. Rev. Neurosci., 2002; 3: 921-931
  Google Scholar
• 91. Wiedemann K., Holsboer F.: Plasma dexamethasone kinetics during the DST after oral and intravenous administration of the test drug. Biol. Psychiatry, 1987; 22: 1340-1348
  Google Scholar
• 92. Wierońska J.M., Pilc A.: Depression and schizophrenia viewed from the perspective of amino acidergic neurotransmission: Antipodes of psychiatric disorders. Pharmacol. Ther., 2019; 193: 75-82
  Google Scholar
• 93. Yip J., Soghomonian J.J., Blatt G.J.: Decreased GAD67 mRNA levels in cerebellar Purkinje cells in autism: pathophysiological implications. Acta Neuropathol., 2007; 113: 559-568
  Google Scholar
• 94. Ziegler D.R., Edwards M.R., Ulrich-Lai Y.M., Herman J.P., Cullinan W.E.: Brainstem origins of glutamatergic innervation of the rat hypothalamic paraventricular nucleus. J. Comp. Neurol., 2012; 520: 2369-2394
  Google Scholar
• 95. Zobel A.W., Nickel T., Künzel H.E., Ackl N., Sonntag A., Ising M., Holsboer F.: Effects of the high-affinity corticotropin-releasing hormone receptor 1 antagonist R121919 in major depression: the first 20 patients treated. J. Psychiatr. Res., 2000; 34: 171-181
  Google Scholar

Pełna treść artykułu