Streszczenie

W pracy przedstawiono zmiany zachodzące w mięśniach szkieletowych podczas starzenia się or­ganizmu ludzkiego. Wraz z postępującym wiekiem dochodzi do fizjologicznego spadku masy mięśni szkieletowych, określanego mianem sarkopenii, a także siły mięśni. Spowodowane jest to m.in. atrofią mięśni z zanikiem komórek mięśniowych, obniżoną zdolnością do regeneracji włókien mięśniowych, dysfunkcją mitochondriów, degeneracją neuronów ruchowych oraz miej­scowymi i ogólnoustrojowymi zaburzeniami metabolicznymi i hormonalnymi towarzyszącymi starzeniu. Do tych ostatnich należy obniżenie ekspresji i aktywności niektórych enzymów mito­chondrialnych i cytoplazmatycznych, akumulacja triglicerydów i lipofuscyny w obrębie włókien mięśniowych, wzrost aktywności proteolitycznej, insulinooporność oraz spadek stężenia hormo­nu wzrostu i IGF-1. Wraz z wiekiem maleje też zdolność regeneracyjna włókien mięśniowych spowodowana zmniejszeniem liczby komórek satelitarnych oraz ich aktywności proliferacyjnej. Związanym ze starzeniem zmianom struktury i funkcji mięśni szkieletowych można częściowo zapobiegać poprzez odpowiednio dozowany wysiłek fizyczny oraz zmodyfikowaną dietę.

Słowa kluczowe:mięśnie szkieletowe • starzenie • sarkopenia • zmiany metaboliczne • komórki satelitarne • regeneracja mięśni • dieta restrykcyjna

Summary

This review provides a short presentation of the aging-related changes of human skeletal muscles. The aging process is associated with the loss of skeletal muscle mass (sarcopenia) and strength. This results from fibre atrophy and apoptosis, decreased regeneration capacity, mitochondrial dys­function, gradual reduction of the number of spinal cord motor neurons, and local and systemic metabolic and hormonal alterations. The latter involve age-related decrease of the expression and activity of some mitochondrial and cytoplasmic enzymes, triacylglycerols and lipofuscin accu­mulation inside muscle fibres, increased proteolytic activity, insulin resistance and decreased se­rum growth hormone and IGF-1 concentrations. Aging of the skeletal muscles is also associated with a decreased number of satellite cells and their proliferative activity. The age-related reduc­tion of skeletal muscle mass and function may be partially prevented by dietary restriction and systematic physical exercises.

Key words:skeletal muscle • aging • sarcopenia • metabolic changes • satellite cells • regeneration • caloric restriction

Wstęp

Do podstawowych funkcji mięśni szkieletowych należy ruch i utrzymanie odpowiedniej postawy ciała oraz ruchy niektó­rych narządów, takich jak gałki oczne lub język. Ponadto mięśnie są bardzo ważną tkanką pod względem metabo­lizmu energetycznego. Z jednej strony zużywają dostępne w organizmie węglowodany i kwasy tłuszczowe, a z drugiej mogą dostarczać białka i aminokwasy w wyniku proteoli­zy zachodzącej podczas głodzenia. Ponadto mięśnie odgry­wają kluczową rolę w produkcji ciepła w organizmie [39].

Mięśnie szkieletowe są unerwiane przez ośrodkowy układ nerwowy przez neurony ruchowe (motoneurony α). Ich skurcze podlegają świadomej kontroli, czyli są mięśniami zależnymi od woli. Pojedyncze włókna nerwowe unerwiają określoną liczbę włókien mięśniowych, nazywanych jednost­ką motoryczną (ruchową). W momencie pobudzenia moto­neuronu dochodzi do skurczu wszystkich włókien mięśnio­wych określonego typu w obrębie jednostki ruchowej [86].

Mięśnie szkieletowe różnią się pod kątem morfologicznym, biochemicznym i czynnościowym. W obrębie pojedyncze­go mięśnia szkieletowego znajdują się różne rodzaje włó­kien, które klasyfikowane są ze względu na szybkość skur­czu, rodzaj metabolizmu oraz wytrzymałość na zmęczenie [75]. Wyróżnia się trzy główne typy włókien:
1. Typ I to włókna czerwone, wolno kurczące się, o me­tabolizmie tlenowym, bardzo wytrzymałe na zmęcze­nie. Siła skurczu rozwijana przez ten typ włókien jest mała, a narastanie siły powolne.
2. Typ IIX (IIB) to włókna białe, szybko kurczące się, o metabolizmie glikolitycznym, nieodporne na zmęcze­nie. Włókna te cechują się najwyższą siłą skurczu i naj­szybszym jej narastaniem.
3. Typ IIA to włókna pośrednie, szybko kurczące się, o metabolizmie oksydacyjno-glikolitycznym, odpor­ne na zmęczenie. Cechują się średnim natężeniem siły i szybkości skurczu.

W poszczególnych mięśniach szkieletowych rodzaj i skład procentowy włókien mięśniowych określonego typu jest zróżnicowany i zależy przede wszystkim od funkcji peł­nionej przez dany mięsień w organizmie. Mimo że włók­na mięśni szkieletowych mają charakter komórek terminal­nie zróżnicowanych (postmitotycznych), mięśnie wykazują właściwości adaptacyjne pod wpływem zwiększonego ob­ciążenia. Polegają one przede wszystkim na zwiększeniu liczby mitochondriów, zmianie aktywności enzymów oksy­dacyjnych, nasileniu syntezy białka, powstawaniu nowych włókien mięśniowych z komórek satelitarnych oraz wzro­ście kapilaryzacji mięśni. Niestety, zmiany te są odwracal­ne w momencie zaprzestania ćwiczeń.

Obecność we włóknach mięśniowych różnych typów łańcu­chów ciężkich miozyny (MHC – myosin heavy chain) bywa coraz częściej stosowane jako kryterium klasyfikacji poje­dynczych włókien [7,86]. Izoformy MHC mogą być także markerami uszkodzeń mięśni szkieletowych. Wykrywanie w surowicy krwi odpowiednich izoform łańcuchów miozy­ny, charakterystycznych dla włókien wolno i szybko kur­czących się, może dostarczyć dokładniejszych informacji o stopniu uszkodzenia mięśni szkieletowych niż ultraso­nografia lub rezonans magnetyczny [42].

Zmiany struktury, unerwienia i siły towarzyszące starzeniu się mięśni szkieletowych

Osoby w podeszłym wieku należą, obok sportowców, do grup wysokiego ryzyka wystąpienia uszkodzeń mięśni szkieletowych. U osób starszych zwiększone ryzyko upad­ku i złamania kończyn powiązane jest często ze zmiana­mi zachodzącymi w mięśniach w trakcie starzenia się or­ganizmu. Wraz z wiekiem dochodzi do stopniowej utraty masy mięśniowej, czyli sarkopenii. Termin ten, wprowa­dzony przed około 20 laty przez Rosenberga [81] wyjścio­wo określał jedynie zjawisko obniżenia masy mięśni szkie­letowych, jednak obecnie obejmuje on także inne procesy towarzyszące temu zjawisku wraz z redukcją siły mięśni [26,56]. Jedną z fizjologicznie występujących odmian sar­kopenii jest związane z wiekiem obniżenie masy mięśni, które dotyczy około 25% osób między 50 a 70 rokiem ży­cia i ok. 40% ludzi w wieku 80 lat i powyżej [6,33,57].

Występujące z wiekiem obniżenie masy mięśniowej jest związane m.in. ze zmniejszaniem się liczby komórek mię­śniowych w wyniku apoptozy [55]. Dirks i Leeuwenburgh jako pierwsi zaobserwowali, że u 24-miesięcznych szczu­rów wzrasta poziom fragmentacji DNA (marker apopto­zy) w komórkach mięśnia brzuchatego łydki w porówna­niu do szczurów 6-miesięcznych [30]. U ludzi otrzymano podobne wyniki [71,98]. Za pomocą metody TUNEL za­obserwowano istotny wzrost fragmentacji DNA w mięśniu brzuchatym łydki osób po 70 roku życia w porównaniu do grupy kontrolnej o średnim wieku 21 lat [98].

Zjawisko nasilonej apoptozy komórek mięśniowych ob­serwowane w mięśniach starych ludzi i zwierząt może być skutkiem uszkodzeń mitochondrialnego DNA (mtDNA), które prowadząc do zaburzeń w wytwarzaniu ATP [64] aktywują apoptozę na drodze zależnej [31] albo niezależ­nej od kaspaz [32,65].

Istotną przyczyną redukcji masy mięśni w starzeniu jest tak­że zmniejszenie objętości (atrofia) pojedynczych włókien mięśniowych [28,33]. W badaniach longitudinalnych prze­prowadzonych przez okres 12 lat (wyjściowy wiek mężczyzn wynosił 65 lat), wykazano za pomocą tomografii kompute­rowej, że spadek powierzchni przekroju poprzecznego mię­śnia czworogłowego uda oraz mięśni zginaczy kolana i łok­cia, może wynosić 1-1,4% rocznie [34]. Oprócz tomografii komputerowej, do oceny masy mięśniowej u ludzi stosu­je się także rezonans magnetyczny, promieniowanie rent­genowskie, bioimpedancję elektryczną oraz biopsje [26].

Z wiekiem stopniowo zmniejsza się także siła mięśni, która po 50 roku życia spada z każdym rokiem o ok. 1,5%, natomiast w wieku 60 lat i powyżej nawet o 3% rocznie [79]. Proces ten jest wynikiem utraty jednostek motorycznych i redukcji masy mięśniowej [33,34,46]. Zmniejszanie się siły mięśni górnych i dolnych kończyn nie jest jednakowe. U mężczyzn i kobiet powyżej 60-70 roku życia siła mięśni kończyn ma­leje o 20-40%, w większym stopniu w obrębie kończyn dol­nych [34,69]. Badania siły mięśni przeprowadza się za pomocą elektromiografii i dynamometrii izokinetycznej [54], głównie przy badaniu zginaczy i prostowników kolana, a także stosując dynamometr ręczny w celu mierzenia siły uścisku dłoni [26].

Wybrane dane, dotyczące zmian w strukturze niektórych mię­śni szkieletowych człowieka w trakcie starzenia przedstawio­no w tabeli 1. Występujące różnice wynikają z zastosowania przez badaczy odmiennej metodyki badań oraz analizowania różnego rodzaju mięśni. Uważa się, że z wiekiem dochodzi do utraty obu głównych typów włókien mięśniowych, czyli I i II, przy czym do około 70 roku życia notuje się większy ubytek włókien typu II. Potwierdzają to także badania mo­lekularne, w których wykazano zmniejszenie ekspresji izo­form miozyny MHC-IIa i MHC-IIx u osób między 64 a 87 r.ż. w porównaniu do osób w wieku 20-30 lat [5,89]. Po 80 roku życia zmniejsza się również udział włókien typu I. Prowadzi to do powstania nowych proporcji udziału obu ty­pów włókien w poszczególnych mięśniach, co obserwuje się u ludzi w okresie później starości, tj. po 85 roku życia [3,69].

Tabela 1. Zmiany strukturalne w niektórych mięśniach szkieletowych człowieka w trakcie starzenia

Związane ze starzeniem zmiany w unerwieniu włókien mięśniowych

Ważnym czynnikiem neurogennym prowadzącym do towa­rzyszącej starzeniu sarkopenii u ludzi (oraz myszy i szczura) jest stopniowy zanik neuronów ruchowych zaopatrujących mięśnie. U ludzi proces ten ujawnia się po 60 roku życia, a jego konsekwencją jest utrata kolejnych jednostek moto­rycznych. W okresie między 20 a 90 rokiem życia zanika około 25% alfa-motoneuronów w rogach przednich rdzenia kręgowego odcinka krzyżowo-lędźwiowego [33]. Oprócz zanikania motoneuronów obserwuje się także stopniową demielinizację aksonów, zmniejsza się liczba zakończeń nerwowych, pęcherzyków synaptycznych, a także spada liczba receptorów acetylocholinowych w obrębie płytki motorycznej [29,46]. W trakcie starzenia dochodzi tak­że do morfologicznych i funkcjonalnych zmian w obsza­rze połączenia nerwowo-mięśniowego (płytki motorycz­nej), co może prowadzić do zmian funkcji i atrofii włókien mięśniowych [29].

Odnerwione włókna mięśniowe są ponownie unerwiane przez wypustki aksonów biegnących z nieuszkodzonych jednostek motorycznych. Proces ten, określany mianem re­inerwacji, ulega zaburzeniu w mięśniach starzejących się ludzi i zwierząt. U szczura odnerwione włókna mięśnio­we typu II ulegają reinerwacji przez wypustki włókien ner­wowych zaopatrujących włókna typu I [80]. Efektem tego jest często przemiana fenotypowa szybko kurczącego się włókna typu II w wolno kurczące się włókno typu I [75]. Wykazano, że odtwarzanie płytek motorycznych po uszko­dzeniu obwodowego włókna nerwowego ulega zaburzeniu w mięśniach starych zwierząt w wyniku zmienionych in­terakcji między końcowymi wypustkami alfa-motoneuro­nu, komórkami gleju obwodowego (komórki Schwanna) i samym włóknem mięśniowym [49].

Wpływ zmian hormonalnych na proces sarkopenii

Istotnym czynnikiem sprzyjającym sarkopenii są towarzy­szące starzeniu zmiany hormonalne. Wykazano, że obni­żające się z wiekiem u mężczyzn stężenie testosteronu w surowicy krwi koreluje ze spadkiem masy, siły i funkcji mięśni [4,62]. Z kolei podawanie androgenów może czę­ściowo odwrócić to zjawisko [4]. Obniżenie stężenia es­trogenów we krwi kobiet w okresie około- i postmenopau­zalnym wywiera silny ujemny wpływ na funkcje mięśni, jednak u kobiet stosujących hormonalną terapię zastępczą suplementacja estrogenów zwiększa siłę mięśni, prawdo­podobnie poprzez aktywację wewnątrzkomórkowych od­działywań miozyny i aktyny [41].

Ważnymi hormonami wpływającymi na mięśnie szkieleto­we są hormon wzrostu (GH) oraz insulinopodobny czyn­nik wzrostu (IGF-1) [73], hormony o silnym działaniu ana­bolicznym [38]. Stężenie hormonu wzrostu we krwi u ludzi po 30 roku życia sukcesywnie spada prawie o 1% rocznie, co towarzyszy redukcji masy i siły mięśni szkieletowych u osób starszych [62,73]. Zauważono także, że obniżenie stężenia GH powiązane jest ze wzrostem ekspresji miosta­tyny, która hamuje proliferację komórek satelitarnych, pre­kursorów włókien mięśni szkieletowych, co może stanowić jeden z czynników prowadzących do sarkopenii [62,84].

IGF-1 jest hormonem polipeptydowym o budowie zbliżo­nej do insuliny. Głównym miejscem wytwarzania IGF-1 jest wątroba (hepatocyty są stymulowane przez GH) oraz mię­śnie szkieletowe, w których synteza i sekrecja IGF-1 sty­mulowana jest przez aktywność fizyczną [73]. Wykazano, że u starych szczurów IGF-1 zwiększał proliferację, róż­nicowanie i fuzję miogennych komórek prekursorowych oraz syntezę białka [15]. Jednak podejmowane w ciągu ostatnich kilkunastu lat próby terapii osób w podeszłym wieku preparatami GH oraz IGF-1, pojedynczo lub w po­łączeniu z podawaniem testosteronu u mężczyzn, nie za­pobiegały sarkopenii, powiązane natomiast były z poważ­nymi efektami ubocznymi [12].

Zmiany metaboliczne w starzejących się mięśniach szkieletowych

Zmiany w wytwarzaniu ATP i aktywności enzymów mitochondrialnych

W trakcie starzenia maleje potencjał oksydacyjny mię­śni szkieletowych [24], częściowo wskutek zmniejsze­nia liczby mitochondriów oraz częściowo z powodu dys­funkcji tych organelli [16,64,70]. Główną przyczyną tych zmian są uszkodzenia mitochondrialnego DNA (mtDNA) i nagromadzanie się jego mutacji, co prowadzi do zakłó­ceń w funkcjonowaniu łańcucha oddechowego i zaburzeń w wytwarzaniu ATP [11,44]. Mutacje mtDNA powstają przede wszystkim w wyniku stresu oksydacyjnego [40,82], wywołanego głównie przez reaktywne formy tlenu (RFT) powstające w trakcie transportu elektronów przez łańcuch oddechowy i stanowiące uboczne produkty metabolizmu tlenowego. RFT powstają prawie we wszystkich tkankach i narządach, a szczególnie intensywne ich wytwarzanie za­chodzi w mózgu, mięśniach szkieletowych i sercu, co spra­wia, że te narządy są najbardziej narażone na negatywne działanie wolnych rodników.

Wraz z wiekiem w mięśniach szkieletowych wzrasta po­ziom RFT, a funkcjonowanie obronnych mechanizmów an­tyoksydacyjnych jest prawdopodobnie niewystarczające. Zaobserwowano, że towarzyszące starzeniu uszkodzenie mitochondriów występuje głównie w mięśniach charakte­ryzujących się większym udziałem włókien typu II [23,35].

W trakcie starzenia we włóknach mięśniowych, np. w mię­śniu brzuchatym łydki, dochodzi do zmian aktywności takich enzymów mitochondrialnych, jak dehydrogenaza bursztynianowa, dehydrogenaza izocytrynianowa, synta­za cytrynianowa i dehydrogenaza 3-hydroksyacylo-CoA [13,45]. Natomiast nie zaobserwowano zmian aktywno­ści syntazy cytrynianowej w mięśniu obszernym bocz­nym starszych osób [45], co wskazuje, że związana ze starzeniem zmniejszona wydajność mitochondriów i ak­tywność poszczególnych enzymów mogą być zależne od rodzaju mięśnia.

Zmiany w aktywności niektórych enzymów cytoplazmatycznych

Wraz z wiekiem zmieniają się właściwości metabolicz­ne poszczególnych włókien mięśniowych oraz aktywność niektórych enzymów pozamitochondrialnych (np. hekso­kinazy lub dehydrogenazy mleczanowej w ludzkim mię­śniu prostym brzucha [72]). Zmiany te nie dotyczą jednak wszystkich enzymów glikolitycznych, gdyż nie zaobser­wowano różnic w aktywności fosfofruktokinazy i dehy­drogenazy mleczanowej w mięśniu brzuchatym łydki mię­dzy ludźmi młodymi a starymi [19].

Zjawisko isulinooporności i lipotoksyczności mięśni szkieletowych towarzyszące starzeniu

Zjawisko insulinooporności, czyli stopniowej redukcji od­powiedzi tkanek i narządów na działanie insuliny, prowa­dzi do zmniejszenia transportu dokomórkowego glukozy i jej wykorzystania w mięśniach szkieletowych oraz tkan­ce tłuszczowej. Uważa się, że jednym z czynników wpły­wających na rozwój insulinooporności u osób starszych jest zmniejszona liczba transporterów GLUT4 w szybkich włóknach mięśniowych, za pośrednictwem których insulina stymuluje wychwyt glukozy z krwi do komórek [37,101].

Wydaje się, że inny ważny czynnik w powstawaniu insu­linooporności u osób starszych stanowić może wewnątrz­mięśniowa akumulacja triglicerydów (TG) i produktów ich metabolizmu [1,50,51]. Główną rolę w tym procesie przy­pisuje się białkowym transporterom kwasów tłuszczowych, FAT/CD36. Wzrost ich liczby w błonie zwiększa dokomór­kowy napływ długołańcuchowych kwasów tłuszczowych, LCFA [7,59]. W chwili gdy wystąpi zaburzenie równo­wagi między nadmiernym dokomórkowym transportem LCFA, a zdolnością mitochondriów do ich utleniania, do­chodzi do akumulacji lipidów wewnątrz miocytów [59]. W konsekwencji lipidy występujące w nadmiarze ulegają estryfikacji do diacylogliceroli i ceramidów, które mogą zmniejszać wrażliwość włókien mięśniowych na działa­nie insuliny poprzez zmiany w wewnątrzkomórkowych szlakach transdukcji sygnału [59,74,85].

Zmiany w metabolizmie białek mięśni

Jedną z możliwych przyczyn zmniejszenia masy mięśnio­wej w trakcie starzenia jest zaburzenie równowagi między procesami syntezy i proteolizy białek mięśni. We wczesnych pracach zaobserwowano, że u osób starszych synteza bia­łek mięśniowych (miofibryli, białek mitochondriów) jest znacznie niższa niż u osób młodych [90]. W późniejszych badaniach nie stwierdzono jednak istotnych różnic w pod­stawowym metabolizmie białek mięśni między osobami młodymi i starszymi [95]. Rozbieżności te częściowo mogą wynikać z różnic w stanie zdrowia, aktywności fizycznej, czy nawyków żywieniowych osób z obu grup wiekowych [53]. Kolejnym problemem są trudności w dokonywaniu pomiarów i wykrywaniu małych, ale fizjologicznie istot­nych różnic między grupami. Brak możliwości dokładne­go ilościowego określenia zakresu wewnątrzmięśniowej proteolizy, utrudnia jednoznaczne stwierdzenie, czy zmia­ny w wewnątrzkomórkowym obrocie białek mogą stano­wić jedną z przyczyn utraty masy mięśniowej w trakcie starzenia [95].

Jedną z metod pośredniego badania metabolizmu bia­łek w mięśniu szkieletowym jest pomiar aktywności we­wnątrzkomórkowych układów proteolitycznych. W mię­śniach szkieletowych istnieją cztery systemy degradacji białka: z udziałem lizosomów, kaspaz, kalpain oraz ukła­du ubikwityna-proteasomy (UPS – ubiquitin-proteasome system) [20]. System UPS stanowi główną ścieżkę rozpa­du białek kurczliwych mięśni szkieletowych [99], a zaob­serwowanie wzrostu ekspresji 26S proteasomu oraz niektó­rych komponentów systemu UPS w mięśniach szczurów starych w porównaniu do młodych [2] wskazuje na możli­wą rolę układu ubikwitynowo-proteasomalnego w zwięk­szeniu proteolizy mięśni szkieletowych i rozwoju sarkope­nii w starzejących się organizmach.

Rola komórek satelitarnych w regeneracji mięśni szkieletowych w trakcie starzenia

Towarzysząca starzeniu atrofia mięśni szkieletowych wy­daje się częściowo spowodowana zmianami równowagi między procesami apoptozy i regeneracji włókien mię­śniowych. Powstawanie nowych komórek mięśniowych stanowi fizjologiczną odpowiedź tkanki mięśniowej na stale pojawiające się uszkodzenia włókien mięśniowych wywołane różnymi mikrourazami. Komórkami odpowie­dzialnymi za zjawisko regeneracji włókien mięśniowych są tzw. komórki satelitarne (SC – satellite cells), położone pomiędzy sarkolemą a błoną podstawną włókna mięśnio­wego. Ponadto w szpiku kostnym istnieją miogenne ko­mórki macierzyste, które docierają drogą krwi do uszko­dzonych mięśni i mogą w nich różnicować się w komórki mięśniowe [68]. W przypadku uszkodzenia mięśnia lub od­nerwienia włókien mięśniowych komórki satelitarne pro­liferują i łączą się z już istniejącymi lub nowo powstały­mi włóknami mięśniowymi.

W procesie regeneracji włókien mięśniowych wyróżnia się trzy etapy obejmujące: 1) proces zapalny z udziałem makrofagów, 2) aktywację i podział komórek satelitarnych oraz 3) formowanie i rozwój nowych włókien mięśniowych [18]. W pierwszym etapie, w miejscu uszkodzenia włókna mięśniowego początkowo zaczynają gromadzić się leuko­cyty, neutrofile, a następnie makrofagi, które pełnią naj­ważniejszą rolę w początkowym stadium regeneracji [18]. Wyróżnia się dwie subpopulacje makrofagów M1 (proza­palne) oraz M2 (przeciwzapalne) [61]. W grupie M1 ko­mórki wykazują ekspresję białka CD68, wydzielają cyto­kiny prozapalne (TNF-α, IL-1β) oraz są odpowiedzialne za usuwanie uszkodzonych fragmentów włókna w procesie fagocytozy. Makrofagi typu M2 wykazują ekspresję biał­ka CD163 oraz wydzielają cytokiny przeciwzapalne, m.in. interleukinę 10 (IL-10), która hamuje dalszy rozwój pro­cesu zapalnego [61]. Dodatkowo, komórki M2 stymulują aktywację, proliferację i podział komórek satelitarnych, co zapoczątkowuje kolejny etap regeneracji włókna mię­śniowego [92].

W drugim dniu po uszkodzeniu komórki satelitarne zaczy­nają się mnożyć, a następnie ulegają podziałom i różnico­waniu. Faza proliferacji regulowana jest przez sygnalizację Notch, natomiast procesy podziału i różnicowania mio­blastów kontrolowane są przez szlak Wnt [9]. Wykazano, że nasilenie sygnalizacji ścieżką Notch wspierało regene­rację starzejących się mięśni szkieletowych myszy, nato­miast zablokowanie szlaku sygnałowego Notch prowadzi­ło do zahamowania proliferacji i samoodnowy komórek satelitarnych [21].

W wyniku proliferacji aktywowanych komórek satelitarnych powstają miogenne komórki prekursorowe, które wytwa­rzają liczne białka regulatorowe z rodziny MRF (myoge­nic regulatory factors), takie jak MyoD, Myf5, miogeni­na oraz MRF-4 [18]. Białka te odgrywają zasadniczą rolę w różnicowaniu się komórek mięśniowych przez regulo­wanie ekspresji genów mięśniowoswoistych, m.in. genów łańcuchów ciężkich miozyny [14]. Główną rolę w tych pro­cesach odgrywa białko MyoD [25].

Komórki satelitarne syntetyzują liczne czynniki transkryp­cyjne, m.in. Pax7, który odgrywa zasadniczą rolę w deter­minowaniu liczby zaktywowanych komórek. W momencie, gdy komórki miogenne osiągną odpowiednią liczebność zmniejsza się ekspresja białka Pax7, a wzrasta białka MyoD, co powoduje różnicowanie komórek miogennych w mioblasty. Następnie dochodzi do wydłużania miobla­stów oraz ich fuzji w wielojądrowe miotuby [18]. Ostatnim etapem regeneracji mięśni jest dojrzewanie i powstawanie włókien mięśniowych, odnowa tkanki łącznej, angiogene­za oraz odtworzenie połączeń nerwowo-mięśniowych [14].

W procesie regeneracji mięśnia aktywnie uczestniczą: 1) fibroblasty, pełniące funkcje podporowe oraz syntetyzu­jące kolagen, 2) adipocyty, zastępujące włókna mięśnio­we w trakcie starzenia lub choroby oraz 3) progenitoro­we komórki fibroblastów i adipocytów [68]. Zaburzenia w funkcjonowaniu tych komórek mogą prowadzić do nie­prawidłowej regeneracji włókien mięśniowych oraz zwłók­nienia mięśnia.

Dotychczasowe badania nad regeneracją starzejących się mięśni szkieletowych przyniosły niejednoznaczne wyni­ki. Szczególnie dotyczy to zachodzących z wiekiem zmian liczby komórek satelitarnych. W trakcie starzenia myszy dochodzi do redukcji liczby SC [8,88], jednak w mięśniu płaszczkowatym (musculus soleus) łydki młodych i starych szczurów zaobserwowano podobną zawartość komórek sa­telitarnych [10]. Rozbieżności te mogą wynikać z różnic międzygatunkowych zwierząt poddanych badaniom, ich wieku, doboru mięśnia, czy technik użytych do liczenia komórek prekursorowych.

Ze względu na wielkość i umiejscowienie komórek sateli­tarnych, najczęstszym narzędziem służącym do ich obser­wacji jest mikroskop elektronowy [10]. Inną metodą mi­kroskopową, która umożliwia policzenie większej liczby komórek satelitarnych stanowi analiza immunohistoche­miczna. Za pomocą swoistych przeciwciał można znakować niektóre elementy strukturalne sarkolemy (np. dystrofinę) lub błony podstawnej (lamininę), co umożliwia uwidocz­nienie znajdujących się pomiędzy nimi jąder komórek sa­telitarnych [10]. Ponadto, w świeżo wyizolowanych włók­nach mięśniowych stosuje się także znakowanie niektórych białek markerowych, takich jak Pax7 czy MyoD, dzięki cze­mu można łatwiej odróżnić komórki satelitarne od włókien mięśniowych, zwykle z zastosowaniem techniki immuno­fluorescencji [8,87,88]. Zawartość komórek satelitarnych w polu widzenia obliczana jest za pomocą proporcji [liczba SC/liczba SC + całkowita liczba jąder włókna mięśniowe­go widoczna w przekroju)] i podawana w procentach [83].

W kontekście roli komórek satelitarnych w procesach od­nowy włókien mięśnia szkieletowego istotny jest ich po­tencjał proliferacyjny. Większość badaczy zaobserwowa­ła, że wraz z wiekiem maleje zdolność SC do podziałów [15,36]. Prawdopodobną przyczyną zmniejszenia aktyw­ności i zdolności proliferacyjnej komórek satelitarnych są zmiany w mikrośrodowisku starzejących się mięśni szkie­letowych [22]. Zaproponowano, że niedobór odpowiednich czynników pobudzających SC zaburza proces regeneracji mięśni na etapie aktywacji, proliferacji lub odnawiania re­zerw komórek satelitarnych [15,88]. Natomiast zdolność do różnicowania się komórek satelitarnych w włókna mięśnio­we nie ulega zmianie w trakcie starzenia się szczura [88].

Jednym z czynników pobudzających komórki prekursorowe do namnażania jest IGF-1 (insulinopodobny czynnik wzro­stu). Wykazano, że miejscowe podawanie czynnika IGF-1 w atroficzny mięsień brzuchaty łydki 30-miesięcznych szczurów znacząco przyspieszyło regenerację mięśnia [15]. Często w odpowiedzi na uszkodzenie w mięśniach szkiele­towych wydzielana jest także specyficzna izoforma IGF-1, IGF-IEb, określana też jako MGF (mechano-growth fac­tor). Zaobserwowano, że u ludzi starszych poddanych in­tensywnemu wysiłkowi wzrosła ekspresja czynnika MGF, co korelowało ze wzrostem liczby komórek satelitarnych oraz hipertrofią włókien mięśniowych [94].

Podobnie jak w przypadku gryzoni, obserwacje dotyczące zmian liczby komórek satelitarnych w starzejących się ludz­kich mięśniach szkieletowych są niejednoznaczne. Część badaczy nie zaobserwowała istotnych różnic w liczbie SC w mięśniu obszernym bocznym uda między osobami mło­dymi i starszymi [83]. Wyniki te nie znalazły jednak po­twierdzenia w późniejszych publikacjach. W pracach Kadi i wsp. [47] oraz Renault i wsp. [77] zauważono, że u osób starszych maleje liczba komórek satelitarnych w mięśniu piszczelowym przednim i dwugłowym ramienia w porów­naniu do osób młodych. Wspomniane rozbieżności częścio­wo mogą wynikać z różnic w aktywności fizycznej, wieku osób badanych, rodzaju badanego mięśnia, czy zastosowa­nej techniki obserwacji komórek satelitarnych.

Wpływ aktywności fizycznej i diety restrykcyjnej na strukturę i funkcje mięśni szkieletowych w trakcie starzenia

Obserwowane u starszych osób zaburzenia w strukturze i funkcji włókien mięśniowych, zmiany w metabolizmie energetycznym, obniżona zdolność oksydacyjna mito­chondriów oraz nadmierna akumulacja tkanki tłuszczo­wej są wynikiem zarówno fizjologicznego starzenia się, jak i rezultatem niewłaściwego odżywiania się i mało ak­tywnego trybu życia [96]. Podstawowe znaczenie dla stanu zdrowia osób w podeszłym wieku przypisuje się obecnie właściwemu poziomowi aktywności fizycznej. W ostat­nim dziesięcioleciu w kilkunastu dobrze zaplanowanych i przeprowadzonych badaniach wykazano, że możliwe jest znaczne polepszenie funkcji mięśni szkieletowych i wy­dolności ruchowej u starszych, a nawet bardzo starych osób [96]. Wykazano, że u ludzi w podeszłym wieku od­powiednio dobrany wysiłek fizyczny zwiększa masę i siłę mięśni szkieletowych, nasila utlenianie kwasów tłusz­czowych w mięśniach oraz moduluje aktywność wielu enzymów, a także pobudza rozwój sieci naczyń krwio­nośnych [60,91]. Dodatkowo wykazano, że aktywność fi­zyczna zwiększa wrażliwość mięśni na działanie insuliny oraz wzmacnia w nich utlenianie triglicerydów, powodu­jąc zmniejszenie zawartości wewnątrzmięśniowej tkanki tłuszczowej [91]. W ostatnich latach potwierdzono także wpływ treningu wytrzymałościowego oraz siłowego na wzrost puli komórek satelitarnych w mięśniach szkieleto­wych starych ludzi [48] i szczurów [87].

Drugim, oprócz zwiększenia wysiłku fizycznego, czynni­kiem wpływającym na zmniejszenie lub opóźnienie efek­tów starzenia w odniesieniu do funkcji mięśni szkieleto­wych wydaje się ilość oraz jakość spożywanego pokarmu.

Dieta restrykcyjna, definiowana jako ograniczenie wielko­ści spożycia pokarmów do 50-70% wartości w populacji kontrolnej bez wywoływania objawów niedożywienia, sta­ła się najczęściej stosowaną metodą manipulacji pokarmo­wej, wpływającą na opóźnianie efektów starzenia, a także wydłużającą życie takich organizmów, jak drożdże, musz­ki owocowe, nicienie, myszy, szczury czy małpy naczelne. Biologiczne efekty diety restrykcyjnej w mięśniach szkie­letowych obejmują mniejszą utratę włókien mięśniowych [76], zapobieganie wewnątrzmięśniowej akumulacji tri­glicerydów [67] oraz zwiększenie wrażliwości tkanki na działanie insuliny [102]. Restrykcja kaloryczna powoduje wzrost ekspresji i aktywności mięśniowej palmitoilotrans­ferazy karnitynowej I [51], a także zwiększenie tempa lipo­lizy i wzrost zawartości glikogenu w mięśniach [93]. Poza tym zauważono, że dieta restrykcyjna zmniejsza negatyw­ny wpływ stresu oksydacyjnego na komórki mięśniowe. Pobudza ona ekspresję genów antyoksydantów, takich jak dysmutaza ponadtlenkowa 1 i 2, czy peroksydaza glutatio­nu na poziomie mRNA u 12-miesięcznych szczurów [93]. Dodatkowo hamuje akumulację żelaza w komórkach mię­śniowych, zmniejszając tym samym częstość oksydacyj­nych uszkodzeń DNA przez reaktywne formy tlenu [100]. Niektóre efekty diety restrykcyjnej na właściwości mięśni szkieletowych w trakcie starzenia przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Wpływ diety restrykcyjnej na właściwości mięśni szkieletowych w trakcie starzenia szczura

Należy jednak zaznaczyć, iż wyniki badań doświadczal­nych nad wpływem restrykcji kalorycznej na przebieg pro­cesów starzenia mają charakter modelowy, ponieważ istotne ograniczenia dziennego dowozu kalorii było źle tolerowa­ne przez starsze osoby o prawidłowym wskaźniku masy ciała [97]. Obecnie trwają badania CALERIE, w których grupę 220 zdrowych ochotników w wieku 21-50 lat cechu­jących się prawidłową masą ciała poddano diecie ograni­czonej do 75% znormalizowanego spożycia kalorycznego na zaplanowany wstępnie okres 2 lat [78]. Wyniki tych ba­dań powinny znacznie poszerzyć naszą wiedzę o efektach diety restrykcyjnej na stan zdrowia ludzi w średnim i star­szym wieku.

W podsumowaniu można stwierdzić, że reduk­cja masy i funkcji mięśni szkieletowych towarzyszące procesowi starzenia spowodowane jest przez wiele czyn­ników. Poznanie biologicznych mechanizmów sarkopenii ma duże znaczenie dla wprowadzenia programów skiero­wanych na zapobieganie i aktywne przeciwdziałanie obni­żeniu sprawności ruchowej osób w starszym wieku.

PIŚMIENNICTWO

[1] Abdul-Ghani M.A., DeFronzo R.A.: Pathogenesis of insulin resistance in skeletal muscle. J. Biomed. Biotechnol., 2010; 2010: 476279
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[2] Altun M., Besche H.C., Overkleeft H.S., Piccirillo R., Edelmann M.J., Kessler B.M., Goldberg A.L., Ulfhake B.: Muscle wasting in aged, sarcopenic rats is associated with enhanced activity of the ubiquitin proteasome pathway. J. Biol. Chem., 2010; 285: 39597-39608
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[3] Andersen J.L.: Muscle fibre type adaptation in the elderly human muscle. Scand. J. Med. Sci. Sports, 2003; 13: 40-47
[PubMed]  

[4] Araujo A.B., Wittert G.A.: Endocrinology of the aging male. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 2011; 25: 303-319
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[5] Balagopal P., Schimke J.C., Ades P., Adey D., Nair K.S.: Age effect on transcript levels and synthesis rate of muscle MHC and response to resistance exercise. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2001; 280: E203-E208
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[6] Baumgartner R.N., Koehler K.M., Gallagher D., Romero L., Heymsfield S.B., Ross R.R., Garry P.J., Lindeman R.D.: Epidemiology of sarcopenia among the elderly in New Mexico. Am. J. Epidemiol., 1998; 147: 755-763
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[7] Bonen A., Parolin M.L., Steinberg G.R., Calles-Escandon J., Tandon N.N., Glatz J.F., Luiken J.J., Heigenhauser G.J., Dyck D.J.: Triacylglycerol accumulation in human obesity and type 2 diabetes is associated with increased rates of skeletal muscle fatty acid transport and increased sarcolemmal FAT/CD36. FASEB J., 2004; 18: 1144-1146
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[8] Brack A.S., Bildsoe H., Hughes S.M.: Evidence that satellite cell decrement contributes to preferential decline in nuclear number from large fibres during murine age-related muscle atrophy. J. Cell Sci., 2005; 118: 4813-4821
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[9] Brack A.S., Conboy I.M., Conboy M.J., Shen J., Rando T.A.: A temporal switch from notch to Wnt signaling in muscle stem cells is necessary for normal adult myogenesis. Cell Stem Cell, 2008; 2: 50-59
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[10] Brooks N.E., Schuenke M.D., Hikida R.S.: No change in skeletal muscle satellite cells in young and aging rat soleus muscle. J. Physiol. Sci., 2009; 59: 465-471
[PubMed]  

[11] Bua E., Johnson J., Herbst A., Delong B., McKenzie D., Salamat S., Aiken J.M.: Mitochondrial DNA-deletion mutations accumulate intracellularly to detrimental levels in aged human skeletal muscle fibers. Am. J. Hum. Genet., 2006; 79: 469-480
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[12] Burton L.A., Sumukadas D.: Optimal management of sarcopenia. Clin. Interv. Aging, 2010; 5: 217-228
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[13] Carmeli E., Coleman R., Reznick A.Z.: The biochemistry of aging muscle. Exp. Gerontol., 2002; 37: 477-489
[PubMed]  

[14] Carosio S., Berardinelli M.G., Aucello M., Musaro A.: Impact of ageing on muscle cell regeneration. Ageing Res. Rev., 2011; 10: 35-42
[PubMed]  

[15] Chakravarthy M.V., Davis B.S., Booth F.W.: IGF-I restores satellite cell proliferative potential in immobilized old skeletal muscle. J. Appl. Physiol., 2000; 89: 1365-1379
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[16] Chanséaume E., Morio B.: Potential mechanisms of muscle mitochondrial dysfunction in aging and obesity and cellular consequences. Int. J. Mol. Sci., 2009; 10: 306-324
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[17] Chopek J.W., Gardiner P.F.: Life-long caloric restriction: Effect on age-related changes in motoneuron numbers, sizes and apoptotic markers. Mech. Ageing Dev., 2010; 131: 650-659
[PubMed]  

[18] Ciciliot S., Schiaffino S.: Regeneration of mammalian skeletal muscle. Basic mechanisms and clinical implications. Curr. Pharm. Des., 2010; 16: 906-914
[PubMed]  

[19] Coggan A.R., Spina R.J., King D.S., Rogers M.A., Brown M., Nemeth P.M., Holloszy J.O.: Histochemical and enzymatic comparison of the gastrocnemius muscle of young and elderly men and women. J. Gerontol., 1992; 47: B71-B76
[PubMed]  

[20] Combaret L., Dardevet D., Béchet D., Taillandier D., Mosoni L., Attaix D.: Skeletal muscle proteolysis in aging. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 2009; 12: 37-41
[PubMed]  

[21] Conboy I.M., Conboy M.J., Smythe G.M., Rando T.A.: Notch-mediated restoration of regenerative potential to aged muscle. Science, 2003; 302: 1575-1577
[PubMed]  

[22] Conboy I.M., Conboy M.J., Wagers A.J., Girma E.R., Weissman I.L., Rando T.A.: Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment. Nature, 2005; 433: 760-764
[PubMed]  

[23] Conley K.E., Amara C.E., Jubrias S.A., Marcinek D.J.: Mitochondrial function, fibre types and ageing: new insights from human muscle in vivo. Exp. Physiol., 2007; 92: 333-339
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[24] Conley K.E., Jubrias S.A., Esselman P.C.: Oxidative capacity and ageing in human muscle. J. Physiol., 2000; 526: 203-210
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[25] Cornelison D.D., Olwin B.B., Rudnicki M.A., Wold B.J.: MyoD(-/-) satellite cells in single-fiber culture are differentiation defective and MRF4 deficient. Dev. Biol., 2000; 224: 122-137
[PubMed]  

[26] Cruz-Jentoft A.J., Baeyens J.P., Bauer J.M., Boirie Y., Cederholm T., Landi F., Martin F.C., Michel J.P., Rolland Y., Schneider S.M., Topinková E., Vandewoude M., Zamboni M., European Working Group on Sarcopenia in Older People: Sarcopenia: European consensus on definition and diagnosis. Report of the European Working Group on Sarcopenia in Older People. Age Ageing, 2010; 39: 412-423
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[27] Dean D.J., Brozinick J.T.Jr, Cushman S.W., Cartee G.D.: Calorie restriction increases cell surface GLUT-4 in insulin-stimulated skeletal muscle. Am. J. Physiol., 1998; 275: E957-E964
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[28] Deschenes M.R.: Effects of aging on muscle fibre type and size. Sports Med., 2004; 34: 809-824
[PubMed]  

[29] Deschenes M.R., Roby M.A., Eason M.K., Harris M.B.: Remodeling of the neuromuscular junction precedes sarcopenia related alterations in myofibers. Exp. Gerontol., 2010; 45: 389-393
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[30] Dirks A., Leeuwenburgh C.: Apoptosis in skeletal muscle with aging. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 2002; 282: R519-R527
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[31] Dirks A.J., Leeuwenburgh C.: Aging and lifelong calorie restriction result in adaptations of skeletal muscle apoptosis repressor, apoptosis-inducing factor, X-linked inhibitor of apoptosis, caspase-3, and caspase-12. Free Radic. Biol. Med., 2004; 36: 27-39
[PubMed]  

[32] Dupont-Versteegden E.E.: Apoptosis in muscle atrophy: relevance to sarcopenia. Exp. Gerontol., 2005; 40: 473-481
[PubMed]  

[33] Faulkner J.A., Larkin L.M., Claflin D.R., Brooks S.V.: Age-related changes in the structure and function of skeletal muscles. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 2007; 34: 1091-1096
[PubMed]  

[34] Frontera W.R., Hughes V.A., Fielding R.A., Fiatarone M.A., Evans W.J., Roubenoff R.: Aging of skeletal muscle: a 12-yr longitudinal study. J. Appl. Physiol., 2000; 88: 1321-1326
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[35] Fulle S., Protasi F., Di Tano G., Pietrangelo T., Beltramin A., Boncompagni S., Vecchiet L., Fano G.: The contribution of reactive oxygen species to sarcopenia and muscle ageing. Exp. Gerontol., 2004; 39: 17-24
[PubMed]  

[36] Gallegly J.C., Turesky N.A., Strotman B.A., Gurley C.M., Peterson C.A., Dupont-Versteegden E.E.: Satellite cell regulation of muscle mass is altered at old age. J. Appl. Physiol., 2004; 97: 1082-1090
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[37] Gaster M., Poulsen P., Handberg A., Schroder H.D., Beck-Nielsen H.: Direct evidence of fiber type-dependent GLUT-4 expression in human skeletal muscle. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2000; 278: E910-E916
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[38] Giustina A., Mazziotti G., Canalis E.: Growth hormone, insulin-like growth factors, and the skeleton. Endocr. Rev., 2008; 29: 535-559
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[39] Goldspink D.F.: Ageing and activity: their effects on the functional reserve capacities of the heart and vascular smooth and skeletal muscles. Ergonomics, 2005; 48: 1334-1351
[PubMed]  

[40] Gredilla R.: DNA damage and base excision repair in mitochondria and their role in aging. J. Aging Res., 2010; 2011: 257093
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[41] Greising S.M., Baltgalvis K.A., Lowe D.A., Warren G.L.: Hormone therapy and skeletal muscle strength: a meta-analysis. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci., 2009; 64: 1071-1081
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[42] Guerrero M., Guiu-Comadevall M., Cadefau J.A., Parra J., Balius R., Estruch A., Rodas G., Bedini J.L., Cussó R.: Fast and slow myosins as markers of muscle injury. Br. J. Sports Med., 2008; 42: 581-584
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[43] Hepple R.T., Baker D.J., Kaczor J.J., Krause D.J.: Long-term caloric restriction abrogates the age-related decline in skeletal muscle aerobic function. FASEB J., 2005; 19: 1320-1322
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[44] Hiona A., Leeuwenburgh C.: The role of mitochondrial DNA mutations in aging and sarcopenia: implications for the mitochondrial vicious cycle theory of aging. Exp. Gerontol., 2008; 43: 24-33
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[45] Houmard J.A., Weidner M.L., Gavigan K.E., Tyndall G.L., Hickey M.S., Alshami A.: Fiber type and citrate synthase activity in the human gastrocnemius and vastuslateralis with aging. J. Appl. Physiol., 1998; 85: 1337-1341
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[46] Jang Y.C., Van Remmen H.: Age-associated alterations of the neuromuscular junction. Exp. Gerontol., 2011; 46: 193-198
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[47] Kadi F., Charifi N., Denis C., Lexell J.: Satellite cells and myonuclei in young and elderly women and men. Muscle Nerve, 2004; 29: 120-127
[PubMed]  

[48] Kadi F., Ponsot E.: The biology of satellite cells and telomeres in human skeletal muscle: effects of aging and physical activity. Scand. J. Med. Sci. Sports, 2010; 20: 39-48
[PubMed]  

[49] Kawabuchi M., Tan H., Wang S.: Age affects reciprocal cellular interactions in neuromuscular synapses following peripheral nerve injury. Ageing Res. Rev., 2011; 10: 43-53
[PubMed]  

[50] Kelley D.E., Goodpaster B., Wing R.R., Simoneau J.A.: Skeletal muscle fatty acid metabolism in association with insulin resistance, obesity, and weight loss. Am. J. Physiol., 1999; 277: E1130-E1141
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[51] Kim J.Y., Kim D.H., Choi J., Park J.K., Jeong K.S., Leeuwenburgh C., Yu B.P., Chung H.Y.: Changes in lipid distribution during aging and its modulation by calorie restriction. Age (Dordr), 2009; 31: 127-142
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[52] Klein C.S., Marsh G.D., Petrella R.J., Rice C.L.: Muscle fiber number in the biceps brachii muscle of young and old men. Muscle Nerve, 2003; 28: 62-68
[PubMed]  

[53] Koopman R., van Loon L.J.: Aging, exercise, and muscle protein metabolism. J. Appl. Physiol., 2009; 106: 2040-2048
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[54] Korhonen M.T., Cristea A., Alén M., Häkkinen K., Sipilä S., Mero A., Viitasalo J.T., Larsson L., Suominen H.: Aging, muscle fiber type, and contractile function in sprint-trained athletes. J. Appl. Physiol., 2006; 101: 906-917
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[55] Kovacheva E.L., Hikim A.P., Shen R., Sinha I., Sinha-Hikim I.: Testosterone supplementation reverses sarcopenia in aging through regulation of myostatin, c-Jun NH2-terminal kinase, Notch, and Akt signaling pathways. Endocrinology, 2010; 151: 628-638
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[56] Lang T., Streeper T., Cawthon P., Baldwin K., Taaffe D.R., Harris T.B.: Sarcopenia: etiology, clinical consequences, intervention, and assessment. Osteoporos. Int., 2010; 21: 543-559
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[57] Lexell J., Taylor C.C., Sjostrom M.: What is the cause of ageing atrophy? Total number, size and proportion of different fiber types studied in whole vastuslateralis muscle from 15- to human 83-year-old men. J. Neurol. Sci., 1988; 84: 275-294
[PubMed]  

[58] López-Lluch G., Hunt N., Jones B., Zhu M., Jamieson H., Hilmer S., Cascajo M.V., Allard J., Ingram D.K., Navas P., de Cabo R.: Calorie restriction induces mitochondrial biogenesis and bioenergetic efficiency. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006; 103: 1768-1773
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[59] Łukaszuk B., Chabowski A.: Rola mitochondrialnych transporterów kwasów tłuszczowych w patogenezie insulinooporności komórek mięśniowych. Postępy Hig. Med. Dośw., 2010; 64: 31-37
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[60] Macaluso A., De Vito G.: Muscle strength, power and adaptations to resistance training in older people. Eur. J. Appl. Physiol., 2004; 91: 450-472
[PubMed]  

[61] Mantovani A., Sica A., Sozzani S., Allavena P., Vecchi A., Locati M.: The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization. Trends Immunol., 2004; 25: 677-686
[PubMed]  

[62] Marcell T.J., Harman S.M., Urban R.J., Metz D.D., Rodgers B.D., Blackman M.R.: Comparison of GH, IGF-I, and testosterone with mRNA of receptors and myostatin in skeletal muscle in older men. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2001; 281: E1159-E1164
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[63] Marzetti E., Carter C.S., Wohlgemuth S.E., Lees H.A., Giovannini S., Anderson B., Quinn L.S., Leeuwenburgh C.: Changes in IL-15 expression and death-receptor apoptotic signaling in rat gastrocnemius muscle with aging and life-long calorie restriction. Mech. Ageing Dev., 2009; 130: 272-280
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[64] Marzetti E., Hwang J.C., Lees H.A., Wohlgemuth S.E., Dupont-Versteegden E.E., Carter C.S., Bernabei R., Leeuwenburgh C.: Mitochondrial death effectors: relevance to sarcopenia and disuse muscle atrophy. Biochim. Biophys. Acta, 2010; 1800: 235-244
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[65] Marzetti E., Wohlgemuth S.E., Lees H.A., Chung H.Y., Giovannini S., Leeuwenburgh C.: Age-related activation of mitochondrial caspase-independent apoptotic signaling in rat gastrocnemius muscle. Mech. Ageing Dev., 2008; 129: 542-549
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[66] McKiernan S.H., Bua E., McGorray J., Aiken J.: Early-onset calorie restriction conserves fiber number in aging rat skeletal muscle. FASEB J., 2004; 18: 580-581
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[67] Montori-Grau M., Minor R., Lerin C., Allard J., Garcia-Martinez C., de Cabo R., Gómez-Foix A.M.: Effects of aging and calorie restriction on rat skeletal muscle glycogen synthase and glycogen phosphorylase. Exp. Gerontol., 2009; 44: 426-433
[PubMed]  

[68] Moyer A.L., Wagner K.R.: Regeneration versus fibrosis in skeletal muscle. Curr. Opin. Rheumatol., 2011; 23: 568-573
[PubMed]  

[69] Narici M.V., Maffulli N.: Sarcopenia: characteristics, mechanisms and functional significance. Br. Med. Bull., 2010; 95: 139-159
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[70] Parise G., De Lisio M.: Mitochondrial theory of aging in human age-related sarcopenia. Interdiscip. Top. Gerontol., 2010; 37: 142-156
[PubMed]  

[71] Park S.Y., Kim H.Y., Lee J.H., Yoon K.H., Chang M.S., Park S.K.: The age-dependent induction of apoptosis-inducing factor (AIF) in the human semitendinosus skeletal muscle. Cell Mol. Biol. Lett., 2010; 15: 1-12
[PubMed]  

[72] Pastoris O., Boschi F., Verri M., Baiardi P., Felzani G., Vecchiet J., Dossena M., Catapano M.: The effects of aging on enzyme activities and metabolite concentrations in skeletal muscle from sedentary male and female subjects. Exp. Gerontol., 2000; 35: 95-104
[PubMed]  

[73] Perrini S., Laviola L., Carreira M.C., Cignarelli A., Natalicchio A., Giorgino F.: The GH/IGF1 axis and signaling pathways in the muscle and bone: mechanisms underlying age-related skeletal muscle wasting and osteoporosis. J. Endocrinol., 2010; 205: 201-210
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[74] Petersen K.F., Befroy D., Dufour S., Dziura J., Ariyan C., Rothman D.L., DiPietro L., Cline G.W., Shulman G.I.: Mitochondrial dysfunction in the elderly: possible role in insulin resistance. Science, 2003; 300: 1140-1142
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[75] Pette D., Staron R.S.: Myosin isoforms, muscle fiber types, and transitions. Microsc. Res. Tech., 2000; 50: 500-509
[PubMed]  

[76] Phillips T., Leeuwenburgh C.: Muscle fiber specific apoptosis and TNF-α signaling in sarcopenia are attenuated by life-long calorie restriction. FASEB J., 2005; 19: 668-670
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[77] Renault V., Thornell L.E., Eriksson P.O., Butler-Browne G., Mouly V.: Regenerative potential of human skeletal muscle during aging. Aging Cell, 2002; 1: 132-139
[PubMed]  

[78] Rickman A.D., Williamson D.A., Martin C.K., Gilhooly C.H., Stein R.I., Bales C.W., Roberts S., Das S.K.: The CALERIE Study: design and methods of an innovative 25% caloric restriction intervention. Contemp. Clin. Trials, 2011; 32: 874-881
[PubMed]  

[79] Rolland Y., Czerwinski S., Abellan Van Kan G., Morley J.E., Cesari M., Onder G., Woo J., Baumgartner R., Pillard F., Boirie Y., Chumlea W.M., Vellas B.: Sarcopenia: its assessment, etiology, pathogenesis, consequences and future perspectives. J. Nutr. Health Aging, 2008; 12: 433-450
[PubMed]  

[80] Roos M.R., Rice C.L., Vandervoort A.A.: Age-related changes in motor unit function. Muscle Nerve, 1997; 20: 679-690
[PubMed]  

[81] Rosenberg I.H.: Sarcopenia: origins and clinical relevance. J. Nutr., 1997; 127 (5 Suppl.): 990S-991S
[PubMed]  

[82] Rossi P., Marzani B., Giardina S., Negro M., Marzatico F.: Human skeletal muscle aging and the oxidative system: cellular events. Curr. Aging Sci., 2008; 1: 182-191
[PubMed]  

[83] Roth S.M., Martel G.F., Ivey F.M., Lemmer J.T., Metter E.J., Hurley B.F., Rogers M.A.: Skeletal muscle satellite cell populations in healthy young and older men and women. Anat. Rec., 2000; 260: 351-358
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[84] Ryall J.G., Schertzer J.D., Lynch G.S.: Cellular and molecular mechanisms underlying age-related skeletal muscle wasting and weakness. Biogerontology, 2008; 9: 213-228
[PubMed]  

[85] Samuel V.T., Petersen K.F., Shulman G.I.: Lipid-induced insulin resistance: unravelling the mechanism. Lancet, 2010; 375: 2267-2277
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[86] Scott W., Stevens J., Binder-Macleod S.A.: Human skeletal muscle fiber type classifications. Phys. Ther., 2001; 81: 1810-1816
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[87] Shefer G., Rauner G., Yablonka-Reuveni Z., Benayahu D.: Reduced satellite cell numbers and myogenic capacity in aging can be alleviated by endurance exercise. PLoS One, 2010; 5: e13307
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[88] Shefer G., Van de Mark D.P., Richardson J.B., Yablonka-Reuveni Z.: Satellite-cell pool size does matter: defining the myogenic potency of aging skeletal muscle. Dev. Biol., 2006; 294: 50-66
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[89] Short K.R., Vittone J.L., Bigelow M.L., Proctor D.N., Coenen-Schimke J.M., Rys P., Nair K.S.: Changes in myosin heavy chain mRNA and protein expression in human skeletal muscle with age and endurance exercise training. J. Appl. Physiol., 2005; 99: 95-102
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[90] Short K.R., Vittone J.L., Bigelow M.L., Proctor D.N., Nair K.S.: Age and aerobic exercise training effects on whole body and muscle protein metabolism. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2004; 286: E92-E101
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[91] Solomon T.P., Sistrun S.N., Krishnan R.K., Del Aguila L.F., Marchetti C.M., O’Carroll S.M., O’Leary V.B., Kirwan J.P.: Exercise and diet enhance fat oxidation and reduce insulin resistance in older obese adults. J. Appl. Physiol., 2008; 104: 1313-1319
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[92] Sonnet C., Lafuste P., Arnold L., Brigitte M., Poron F., Authier F.J., Chrétien F., Gherardi R.K., Chazaud B.: Human macrophages rescue myoblasts and myotubes from apoptosis through a set of adhesion molecular systems. J. Cell Sci., 2006; 119: 2497-2507
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[93] Sreekumar R., Unnikrishnan J., Fu A., Nygren J., Short K.R., Schimke J., Barazzoni R., Nair K.S.: Effects of caloric restriction on mitochondrial function and gene transcripts in rat muscle. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2002; 283: E38-E43
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[94] Velloso C.P., Harridge S.D.: Insulin-like growth factor-I E peptides: implications for aging skeletal muscle. Scand. J. Med. Sci. Sports, 2010; 20: 20-27
[PubMed]  

[95] Volpi E., Sheffield-Moore M., Rasmussen B.B., Wolfe R.R.: Basal muscle amino acid kinetics and protein synthesis in healthy young and older men. JAMA, 2001; 286: 1206-1212
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[96] Waters D.L., Baumgartner R.N., Garry P.J., Vellas B.: Advantages of dietary, exercise-related, and therapeutic interventions to prevent and treat sarcopenia in adult patients: an update. Clin. Interv. Aging, 2010; 5: 259-570
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[97] Weyer C., Walford R.L., Harper I.T., Milner M., MacCallum T., Tataranni P.A., Ravussin E.: Energy metabolism after 2 y of energy restriction: the biosphere 2 experiment. Am. J. Clin. Nutr., 2000; 72: 946-953
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[98] Whitman S.A., Wacker M.J., Richmond S.R., Godard M.P.: Contributions of the ubiquitin-proteasome pathway and apoptosis to human skeletal muscle wasting with age. Pflugers Arch., 2005; 450: 437-446
[PubMed]  

[99] Wohlgemuth S.E., Seo A.Y., Marzetti E., Lees H.A., Leeuwenburgh C.: Skeletal muscle autophagy and apoptosis during aging: effects of calorie restriction and life-long exercise. Exp. Gerontol., 2010; 45:138-148
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[100] Xu J., Knutson M.D., Carter C.S., Leeuwenburgh C.: Iron accumulation with age, oxidative stress and functional decline. PLoS One, 2008; 3: e2865
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[101] Zhang L., Keung W., Samokhvalov V., Wang W., Lopaschuk G.D.: Role of fatty acid uptake and fatty acid beta-oxidation in mediating insulin resistance in heart and skeletal muscle. Biochim. Biophys. Acta, 2010; 1801: 1-22
[PubMed]  

[102] Zhu M., de Cabo R., Anson R.M., Ingram D.K., Lane M.A.: Caloric restriction modulates insulin receptor signaling in liver and skeletal muscle of rat. Nutrition, 2005; 21: 378-388
[PubMed]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu