Abstrakt

W ostatnich latach pojawia się coraz więcej doniesień o roli adamalizyn (ADAM) w nowotworach złośliwych. Dotąd opisano ponad 30 przedstawicieli tej grupy, z czego prawie 20 występuje u człowieka. Białka z rodziny ADAM tworzą jednorodną pod względem strukturalnym grupę białek, które regulują w organizmie człowieka wiele procesów, począwszy od stadium embriogenezy aż po migrację komórkową, adhezję, fuzję komórek. Połowa z nich ma aktywność proteolityczną i bierze udział w degradacji macierzy międzykomórkowej oraz rozpadzie niektórych kompleksów białkowych, regulując tym samym biodostępność różnych czynników wzrostu. Wiele z tych funkcji ma bezpośrednie znaczenie w procesach nowotworzenia oraz w promocji wzrostu tkanek guza, wpływając na pewne wybrane szlaki sygnałowe, m.in. związane z insulinopodobnymi czynnikami wzrostu (IGF1, IGF2), naczyniopochodnym czynnikiem wzrostu (VEGF), czynnikiem martwicy nowotworów α (TNF-α) oraz szlakiem kinaz receptorowych EGFR/HER. Innym kierunkiem prowadzonych badań jest ocena możliwości wykorzystania oznaczeń białek z rodziny ADAM w diagnostyce, dotyczy to zwłaszcza raka piersi, jelita grubego i niedrobnokomórkowego raka płuc. Oznaczenia stężeń wybranych adamalizyn w surowicy, moczu oraz aspiratach opłucnej mogłyby się przyczynić do rozwoju metod wczesnego rozpoznawania nowotworów oraz monitorowania skuteczności terapii. Jednak zarówno rola adamalizyn w rozwoju i progresji nowotworów, jak i ich znaczenie diagnostyczne i predykcyjne wymaga wciąż dalszych badań na dużych grupach chorych.

Wprowadzenie

Adamalizyny (ADAM) są glikoproteinami i tworzą zróżnicowaną pod względem budowy chemicznej grupę białek transbłonowych. Mają wspólną budowę strukturalną, zawierają 8 domen, m.in.: N-końcową sekwencję sygnałową, prodomenę metaloproteinazową z wbudowanym atomem cynku, domenę dezintegrynową, region bogaty w cysteinę, a także domenę przezbłonową i ogon cytoplazmatyczny [11]. Pod względem strukturalnym są podobne do metaloproteinaz stwierdzanych w jadach węży. U człowieka zidentyfikowano ich ponad 20, prawie połowa ma aktywność proteolityczną, np. ADAM 8,9,10,12,15,17,19,28,33 [11,33]. Niektóre z nich występują także w izoformie wydzielniczej (ADAMTS), wówczas ich łańcuch glikoproteinowy zawiera dodatkowy składnik trombospodynę. Dane dotyczące roli tej podgrupy rodziny białek ADAM w biologii komórki są wciąż ograniczone, wiadomo, że uczestniczą w procesach degradacji macierzy międzykomórkowej (ADAMTS4, ADAMTS5), a w przypadku ADAMTS13 potwierdzono jego rolę w proteolizie czynnika von Willebranda i w związku z tym w patogenezie małopłytkowości samoistnej [29].

Adamalizyny w komórkach powstają pierwotnie w postaci nieaktywnej, postacie aktywne są syntetyzowane z prekursorów z udziałem enzymu metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej-7 (MMP-7). Proces jest regulowany wieloczynnikowo, m.in. przez cytokiny, czynniki wzrostowe, wśród nich zwłaszcza TNF-α oraz mediatory zapalne, takie jak IL-1 [29]. Inhibitorami aktywności ADAM są białka TIMP. Dotąd odkryto czterech ich przedstawicieli (TIMP1-4). TIMP 1, 2 i 4 występują w postaci rozpuszczalnej, a TIMP3 w postaci związanej [25]. Ich działanie polega na wnikaniu w miejsce aktywne enzymu i jego blokowaniu [23]. Innym, naturalnym inhibitorem aktywności wszystkich metaloproteinaz jest alfa2-makroglobulina, jednak ze względu na niski potencjał dyfuzji poza łożysko naczyniowe, jej rola właściwie ogranicza się do przedziału wewnątrznaczyniowego [25]. Kolejnymi inhibitorami, o cią- gle nie w pełni zbadanej strukturze i sposobie działania są białka RECK (reversion-inducing cystein-rich protein with kazal motifs) [13]. Jednak mechanizmy regulacyjne aktywności ADAM są dużo bardziej złożone, sprzężone z innymi szlakami metabolicznymi i sygnałowymi, co wynika z mnogości funkcji, jakie białka te spełniają w organizmie. Ponadto dla niektórych białek z rodziny ADAM nie wykryto dotychczas swoistych inhibitorów, mogących wykazywać swoją aktywność in vivo.

Białka rodziny ADAM spełniają w organizmie człowieka liczne funkcje. Pełnią, m.in., rolę w procesach oddziaływania międzykomórkowego, w mechanizmach migracji, adhezji za pośrednictwem domeny dezintegryny, fuzji i przekazywania sygnałów [20,28,30,31]. Ich aktywność proteolityczna ma zastosowanie przy degradacji macierzy międzykomórkowej, a  także podczas proteolizy kompleksów białkowych, przez co białka te regulują biodostępność różnych czynników wzrostowych. Każda z tych funkcji może mieć udział w promocji karcynogenezy a to, że w wielu nowotworach potwierdzono zwiększoną ekspresję białek ADAM w tkankach guza, sugeruje, że szczegółowe poznanie ich roli powinno być jednym z  priorytetowych kierunków rozwoju współczesnych badań molekularnych i genetycznych. Rola białek z rodziny ADAM jako promotorów wzrostu i różnicowania komórek ujawnia się przede wszystkim w procesach embriogenezy. Na podstawie badań nad rozwojem tkanek na wczesnych etapach życia i formowania narządów potwierdzono, że białka z tej grupy regulują liczne etapy neurogenezy i spermatogenezy. Działanie to nie wygasa w życiu dorosłym, a ze względu na obecność dodatkowych czynników modyfikujących, może mieć znaczenie w procesach patologicznych. Zaburzona m.in. funkcja ADAM33 przyczynia się do narastania nacieku zapalnego w astmie oskrzelowej, ADAM15 uczestniczy w procesach miażdżycy [22], a ADAM10 bierze udział w patogenezie choroby Alzheimera [26].

Adamalizyny i procesy nowotworzenia

W wielu badaniach udokumentowano rolę adamalizyn w nowotworzeniu. Tkanka nowotworowa tworzy specyficzne mikrośrodowisko. Zachwianie równowagi między śmiercią i wzrostem nieprawidłowych komórek, na skutek kumulacji błędów genetycznych, powoduje pojawienie się komórek o nieograniczonym potencjale wzrostowym, które wykazują wrażliwość na sygnały wzrostowe i często nie wymagają żadnych bodźców zewnętrznych do kolejnych podziałów. Jednak komórki te są niewrażliwe lub charakteryzują się znacznie zmniejszoną wrażliwością na ścieżki sygnałowe związane z apoptozą. Szczególnie interesujące jest to, że zmianom tym podlegają zarówno komórki nabłonkowe jak i komórki podścieliska nowotworu. Wyodrębniono swoistą formację fibroblastów o zmienionej budowie i uczestniczących w mechanizmach regulacji auto- i parakrynnej. Nazwano je CAFs (Cancer Associated Fibroblasts). Są to fibroblasty charakterystyczne dla macierzy międzykomórkowej tkanek nowotworowych o znacznie zwiększonych możliwościach migracji i proliferacji, wytwarzające wiele czynników wzrostowych, m.in. IGF1, IGF2, EGF, TGF-α, HGF [32,42]. Jeden z mechanizmów działania CAFs jest związany ze zwiększonym w cytosolu stężeniem białka ADAM17. Białko to odpowiada m.in. za aktywację TGF-α, inicjując szlak sygnałowy zwią- zany z receptorem EGF, dla którego jest ligandem, prowadząc do proliferacji komórek nowotworu [15]. W modelu systemowym przy wykorzystaniu selektywnych inhibitorów ADAM17, udało się ograniczyć wzrost kolonii komórek [32,39]. W amerykańskich badaniach klinicznych w grupie pacjentów z zaawansowanym klinicznie rakiem jelita grubego oraz rakiem stercza stwierdzono znacznie podwyższone stężenia TIMP1 w surowicy, które były zwią- zane z gorszym rokowaniem u tych chorych. W dalszej analizie stwierdzono, że wzrost stężenia TIMP1 wpływa na przyrost ilościowy CAFs, a hamowanie ekspresji TIMP1 w warunkach in vitro, powodowało spadek wzrostu linii CAFs, co pośrednio może hamować proliferację tkanek guza [16].

Innym szlakiem prowadzącym do proliferacji komórek, w którego aktywacji biorą udział białka z rodziny ADAM jest szlak związany z receptorem IGF1. Niektóre z białek ADAM wpływają na rozpad kompleksu białkowego IGF/ IGFBP-3 i uwalniają jednocześnie wolne, aktywne biologicznie czynniki wzrostu: IGF1 i IGF2. Za proces ten odpowiadają głównie ADAM28 i ADAM12, a rozpad kompleksu następuje w miejscu Arg97-Ala98 [31]. Odpowiedź komórkowa na IGF jest ściśle regulowana przez jego wiązanie z IGFBP, a połączenie z IGFBP jest silniejsze niż powinowactwo IGF do receptorów. Aktywny biologicznie IGF1 jest jednym z silniejszych czynników wzrostowych w aktywacji szlaku ERK [36]. Proces rozpadu kompleksu IGF/ IGFBP-3 jest hamowany przez EDTA, 1,10- fenoantrolinę, KB-R7785, TIMP3, TIMP4, co potwierdzono w badaniach in vitro i in vivo [31].

Insulinopodobne czynniki wzrostu zwłaszcza w powią- zaniu z otyłością i insulinoopornością mają wpływ na wzrost ryzyka raka piersi [3]. Ponadto u chorych na raka niedrobnokomórkowego płuca (NSCLC) stwierdzono wyższe stężenia IGF1 oraz niższe IGFBP-3 i IGFBP-7 zarówno w surowicy jak i w tkance guza w porównaniu do chorych z nienowotworowymi schorzeniami płuc [41]. Podobnie wyższe stężenie IGF1 stwierdzono u chorych z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) [2]. Natomiast wzrost ekspresji genów dla IGF1R w komórkach, przy jednoczesnym niższym poziomie ekspresji genów dla IGFBP-3 jest związany z bardziej zaawansowanym rakiem trzustki i pogarsza rokowanie chorych [18]. W badaniach in vitro potwierdzono tak- że skuteczność hamowania dalszego wzrostu komórek raka jelita grubego i piersi przez zastosowanie rekombinowanego IGFBP-3 [3,9]. Dlatego tak duże znaczenie w kancerogenezie ma aktywność białka ADAM28, które przez rozpad kompleksu IGF/IGFBP-3 uwalnia aktywny mitogennie IGF. Proces dotyczy nie tylko tkanek obję- tych procesem nowotworowym, ale także tkanek otaczających guz, często uważanych za bezpieczny margines chirurgicznej resekcji [36].

Białko ADAM28 uczestniczy także w proteolizie kompleksu CTGF/VEGF, co powoduje uwolnienie aktywnego naczyniowo-nabłonkowego czynnika wzrostu prowadząc do neoangiogenezy, która pełni główną rolę w dalszym wzroście tkanek guza [32]. Duże stężenie VEGF jest zwią- zane z wyższym stopniem zaawansowania choroby nowotworowej [14,21]. Zależność aktywności VEGF od metaloproteinaz macierzy oraz ich inhibitorów potwierdza to, że TIMP3 okazał się naturalnym antagonistą receptora dla VEGF [8]. Enzym może ograniczać angiogenezę i, w konsekwencji, wzrost guza.

Ponadto dwa białka ADAM10 i  ADAM17 biorą udział w przekazywaniu sygnałów za pośrednictwem receptora EGF/HER. EGFR/HER tworzą nadrodzinę czterech kinaz receptorowych: EGFR/HER1, HER2/ErbB2, HER3/ErbB3, HER4/ErbB4. Spośród nich EGFR/HER1 oraz HER2/ErbB2 mają szczególne znaczenie w procesach proliferacji tkanek, przeżycia komórki, migracji komórkowej, angiogenezy i wzrostu potencjału inwazyjności komórki. Ligandami dla nich są, m.in. EGF, TGF-α, HP-EGF, amfiregulina i epiregulina. Ich uwalnianie z postaci związanej w postać aktywną receptorowo odbywa się za pośrednictwem bia- łek ADAM17 i ADAM10 [11].

Innym czynnikiem o udowodnionym potencjale mitogennym, którego aktywność biologiczna jest zależna od adamalizyn jest TNF-α. Cytokina ta odpowiada m.in. za promocję angiogenezy oraz migracji komórkowej, przez indukowanie swoistych białek oraz zwiększa ekspresję NF- κB w komórce. ADAM17 jest znany również jako enzym konwertujący TNF-α (TACE) i jest czynnikiem niezbędnym do pojawienia się aktywnej postaci tego białka. Potwierdziły to badania in vivo na modelu zwierzęcym, gdzie u organizmów pozbawionych zdolności wytwarzania ADAM17 nie następowała ekspresja TNF-α [11].

Adamalizyny jako biomarkery nowotworowe

Dotychczasowe badania wskazują, że duże stężenia bia- łek ADAM w tkance nowotworowej, w surowicy krwi lub innych płynach fizjologicznych (mocz, płyn puchlinowy, aspirat z opłucnej) są często związane z wyższym zaawansowaniem choroby nowotworowej i gorszym rokowaniem u chorych [20,29,35]. Obserwacje te stały się początkiem badań, które mają sprecyzować rolę tych białek w diagnostyce i określeniu ich przydatności jako czynników prognostycznych i predykcyjnych w nowotworach. Badania nad białkami ADAM dotyczyły głównie raka płuca, piersi, jajnika i jelita grubego [7,19,20,29,35,36].

W niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC), badanie Kuroda [20] wskazuje, że wyjściowe stężenie ADAM28 w tkance guza współistnieje z obecnością przerzutów w węzłach chłonnych, co pośrednio może wskazywać na większą aktywność proliferacyjną guza. Ponadto u chorych z niższym stężeniem ADAM28 w stosunku do chorych ze stężeniem określanym jako średnie i wysokie, obserwowano dłuższą remisję po leczeniu. Podobnie, gorsze rokowanie zaobserwowano u pacjentów, u któ- rych występowała nadekspresja białka ADAM17 w tkance guza [35]. Na podstawie nielicznych badań trudno uznać, czy ADAM28 może być czynnikiem prognostycznym w NSCLC. Niedawne doniesienia japońskie natomiast wskazują, że jednoczasowe oznaczenie w surowicy stężeń CEA i białka ADAM28 powoduje znaczący wzrost czułości i swoistości badań oraz redukuje ryzyko oznaczeń fałszywie ujemnych i fałszywie dodatnich. Wspólne oznaczenie tych dwóch markerów pozwala na wcześniejsze wykrycie choroby i może mieć zastosowanie w monitorowaniu leczenia i wznowy procesu nowotworowego [20]. Trwają też badania nad znaczeniem oceny stężenia ADAM28 w moczu.

Wstępne wyniki badań stężeń ADAM28 w moczu u chorych na raka pęcherza moczowego opublikowali Tajwań- czycy [43]. Na podstawie obserwacji dowiedli, że wykrywane w moczu chorych stężenia białka ADAM 28 są znacząco wyższe niż u osób zdrowych, wobec tego oznaczenie to mogłoby być wykorzystane w diagnostyce i monitorowaniu terapii chorych na raka pęcherza moczowego.

Rak piersi jest nowotworem złośliwym, którego ryzyko zachorowania jest wyższe u kobiet otyłych, u których dochodzi do nadmiernego wytwarzania endogennych estrogenów w obwodowej tkance tłuszczowej, u których występuje dodatkowo insulinooporność [17]. Insulinooporność jest odpowiedzialna za występowanie hiperinsulinemii, hiperglikemii, hiperlipidemii i jednocześnie obserwuje się nieprawidłowe, wysokie stężenia insulinopodobnych czynników wzrostu [40]. IGF1 oraz IGF2 są uznanymi promotorami rozwoju raka piersi. Potwierdzono ich rolę zarówno w badaniach na modelu zwierzęcym [3], jak i u człowieka [17]. W przypadku insulinooporno- ści dochodzi do aktywacji cytokin, chemokin i adipokin, w tym leptyny, których rola w nowotworzeniu jest tylko podejrzewana [3]. Jak wskazują badania, ADAM28 oraz ADAM12 powodują enzymatyczny rozpad kompleksu IGF/ IGFBP-3 uwalniając aktywny biologicznie IGF, promując jego działanie mitogenne. Natomiast ADAMTS1 wyposażony w domenę trombospondyny, jest białkiem, dla którego dowiedziono jego ochronnej roli w rozwoju raka piersi [27], prawdopodobnie przez hamowanie procesów angiogenezy.

W  tkankach raka piersi stwierdzono niskie stężenia ADAMTS1 w porównaniu z tkanką zdrową [27]. Im niż- sze stężenie ADAMTS1 tym wydaje się większa inwazyjność komórek rakowych [13]. Stwierdzono także, że znamiennie podwyższone stężenie w  moczu wolnego ADAM12 może zróżnicować raka piersi od zmian łagodnych [29]. Mimo że są podejmowane próby opracowania prostych metod diagnostycznych w monitorowaniu leczenia i wczesnym wykrywaniu wznowy procesu nowotworowego nie można jak dotąd uznać, że adamalizyny mogą pełnić taką rolę.

Spośród białek z  rodziny ADAM kilka z  nich odgrywa rolę w patogenezie raka jelita grubego. ADAM17 promuje wzrost tkanki guza przez aktywację czynników wzrostowych z rodziny EGF oraz moduluje wydzielanie przez komórki cytokin. W badaniach na modelu zwierzęcym potwierdzono, że hamowanie białka ADAM17 wycisza procesy wzrostowe [10,24]. Podobnie jak w raku piersi, ADAM28 przez zwiększanie biodostępności insulinopodobnego czynnika wzrostu, wykazuje działanie mitogenne. Proces ten jest wzmożony u otyłych, u których zaobserwowano dużą aktywność ADAM28 w tkance raka, ale także poza marginesem chirurgicznym. Związku tego nie obserwowano u osób z prawidłową masą ciała [36]. Natomiast wykazano, że ADAM10 może mieć znaczenie w promowaniu zjawiska chemiooporności. U pacjentów z zaawansowaną, przerzutową postacią raka jelita grubego, obserwowano oporność na leczenie w oparciu o 5-FU oraz pochodne platyny, co miałoby wynikać ze zmiany struktury komórek w związku z ich fuzją w większe konglomeraty. Za fuzję komórkową w raku jelita grubego odpowiada, m.in. białko ADAM10 [6].

Pojawiają się także doniesienia dotyczące analiz ADAM10 w nowotworach złośliwych jamy ustnej. Nadekspresja tego białka ma znaczenie w interakcji z receptorem integryny avb6, działając jako jego ligand, powoduje wzrost inwazyjności i progresji guza [19]. W raku wątrobowokomórkowym (HCC) stwierdzono natomiast wysokie poziomy ekspresji białka ADAM10, które korelowały ze stopniem zaawansowania choroby [44]. ADAM9 bierze natomiast udział w patogenezie nowotworów kości, działa stymulująco na osteoblasty oraz zwiększa wytwarzanie IL-6 [5]. W badaniach na modelu zwierzęcym stwierdzono związek między ekspresją białka ADAM17 a stopniem zaawansowania raka jajnika, a po zastosowaniu swoistego przeciwciała, wykazano zahamowanie aktywności wzrostowej komórek guza [37].

Podsumowanie

Metaloproteinazy rodziny ADAM odgrywają istotną rolę w procesach interakcji między komórkami co ma znaczenie w utrzymaniu homeostazy organizmu. W świetle dotychczasowych badań białka ADAM i ich wpływ na aktywność czynników wzrostowych stają się ważnym elementem patogenezy chorób nowotworowych. Szczególnie istotna ich rola wydaje się w powiązaniu z innymi, znanymi czynnikami ryzyka raka, takimi jak otyłość i insulinooporność. W badaniach stwierdzono, że duże stężenia lipoproteiny LDL u pacjentów z cukrzycą typu 2 indukują wysoki poziom ekspresji białka ADAM28 [30]. Podobnie, sprzężenie między insulinoopornością i dużą aktywnością metaloproteinaz ADAM wykazano dla raka piersi [40].

Analizując dotychczasowe doniesienia na temat roli bia- łek ADAM w rozwoju i progresji nowotworów nasuwa się wniosek o konieczności prowadzenia dalszych analiz w celu zrozumienia wzajemnych powiązań między czynnikami wzrostu, ich receptorami i białkami sygnałowymi uczestniczącymi w procesach proliferacji. W wielu badaniach in vitro oraz na modelach zwierzęcych udało się wykazać skutek hamowania wzrostu tkanki nowotworowej przez wyciszenie aktywności białek ADAM [10]. Obiecujące wydają się doniesienia nad wykorzystaniem oznaczeń stężeń białek ADAM we wczesnej diagnostyce i monitorowaniu przebiegu choroby [29,43], szczególnie, że metody te są nieinwazyjne (analiza moczu, surowicy krwi obwodowej). Adamalizyny jako biomarkery i ich rola prognostyczna i predykcyjna wymaga dalszych badań dużych grup chorych.

Przypisy

• 1. Adachi Y., Ohashi H., Imsumran A., Yamamoto H., Matsunaka Y.,Taniguchi H., Nosho K., Suzuki H., Sasaki Y., Arimura Y., CarboneD., Imai K., Shinomura Y.: The effect of IGF-I receptor blockade forhuman esophageal squamous cell carcinoma and adenocarcinoma.Tumour Biol., 2014; 35: 973-985
  Google Scholar
• 2. Beadling C., Patterson J., Justusson E., Nelson D., Pantaleo M.A.,Hornick J.L., Chacon M., Corless C.L., Heinrich M.C.: Gene expressionof the IGF pathway family distinguishes subsets of gastrointestinalstromal tumors wild type for KIT and PDGFRA. Cancer Med.,2013; 2: 21-31 3 Belardi V., Gallagher E.J., Novosyadlyy R., LeRoith D.: Insulin andIGFs in obesity-related breast cancer. J. Mammary Gland Biol. Neoplasia,2013; 18: 277-289
  Google Scholar
• 3. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2004; 315: 79-84
  Google Scholar
• 4. Bolger J.C., Young L.S.: ADAM22 as a prognostic and therapeuticdrug target in the treatment of endocrine-resistant breast cancer.Vitam. Horm., 2013; 93: 307-321
  Google Scholar
• 5. Bret C., Hose D., Reme T., Kassambara A., Seckinger A., MeissnerT., Schved J.F., Kanouni T., Goldschmidt H., Klein B.: Gene expressionprofile of ADAMs and ADAMTSs metalloproteinases in normal andmalignant plasma cells and in the bone marrow environment. Exp.Hematol., 2011; 39: 546-557
  Google Scholar
• 6. Carloni V., Mazzocca A., Mello T., Galli A., Capaccioli S.: Cell fusionpromotes chemoresistance in metastatic colon carcinoma. Oncogene,2013; 32: 2649-2660
  Google Scholar
• 7. Chen X., Chen L., Zhang R., Yi Y., Ma Y., Yan K., Jiang X., Wang X.:ADAM17 regulates self-renewal and differentiation of U87 glioblastomastem cells. Neurosci. Lett., 2013; 537: 44-49
  Google Scholar
• 8. Chen Y.Y., Brown N.J., Jones R., Lewis C.E., Mujamammi A.H.,Muthana M., Seed M.P., Barker M.D.: A peptide derived from TIMP- 3 inhibits multiple angiogenic growth factor receptors and tumourgrowth and inflammatory arthritis in mice. Angiogenesis, 2014;17: 207-219
  Google Scholar
• 9. Cheung S.C., Long X., Liu L., Liu Q., Lan L., Tong P., Sun S.S.: Inhibitionof human MCF-7 breast cancer cells and HT-29 colon cancercells by rice-produced recombinant human insulin-like growth bindingprotein-3 (rhIGFBP-3). PLoS One, 2013; 8: e77516
  Google Scholar
• 10. Das S., Czarnek M., Bzowska M., Mężyk- Kopeć R., Stalińska K.,Wyroba B., Sroka J., Jucha J., Deneka D., Stokłosa P., Ogonek J., SwartzM., Madeja Z., Bereta J.: ADAM17 silencing in mouse colon carcinomacells: the effect on tumoricidal cytokines and angiogenesis. PLoSOne, 2012; 7: e50791
  Google Scholar
• 11. Duffy M.J., McKiernan E., O’Donovan N., McGowan P.M.: Roleof ADAMs in cancer formation and progression. Clin. Cancer Res.,2009; 15: 1140-1144
  Google Scholar
• 12. Duffy M.J., Mullooly M., O’Donovan N., Sukor S., Crown J., PierceA., McGowan P.: The ADAMs family of proteases: new biomarkersand therapeutic targets for cancer? Clin. Proteinomics, 2011; 8: 9
  Google Scholar
• 13. Freitas V.M., do Amaral J.B., Silva T.A., Santos E., Mangone F., PinheiroJ., Jaeger R., Nagai M., Machado-Santelli G.: Decreased expressionof ADAMTS-1 in human breast tumors stimulates migration andinvasion. Mol. Cancer, 2013; 12: 2
  Google Scholar
• 14. Fushida S., Oyama K., Kinoshita J., Yagi Y., Okamoto K., TajimaH., Ninomiya I., Fujimura T., Ohta T.: VEGF is a target molecule forperitoneal metastasis and malignant ascites in gastric cancer: prognosticsignificance of VEGF in ascites and efficacy of anti-VEGFmonoclonal antibody. Onco Targets Ther., 2013; 6: 1445-1451
  Google Scholar
• 15. Gao M.Q., Kim B.G., Kang S., Choi Y.P., Yoon J.H., Cho N.H.: Humanbreast cancer-associated fibroblasts enhance cancer cell proliferationthrough increased TGF-a cleavage by ADAM17. CancerLet., 2013; 336: 240-246
  Google Scholar
• 16. Gong Y., Scott E., Lu R., Xu Y., Oh W., Yu Q.: TIMP-1 promotesaccumulation of cancer associated fibroblasts and cancer progression.PLoS One, 2013; 8: e77366
  Google Scholar
• 17. Hawsawi Y., El-Gendy R., Twelves C., Speirs V., Beattie J.: Insulin–like growth factor-oestradiol crosstalk and mammary gland tumourigenesis.Biochim. Biophys. Acta; 2013; 1836: 345-353
  Google Scholar
• 18. Hirakawa T., Yashiro M., Murata A., Hirata K., Kimura K., AmanoR., Yamada N., Nakata B., Hirakawa K.: IGF-1 receptor and IGF bindingprotein-3 might predict prognosis of patients with resectablepancreatic cancer. BMC Cancer, 2013; 13: 392
  Google Scholar
• 19. Jones A. V., Lambert D., Speight P., Whawell S.: ADAM 10 is overexpressed in oral squamous cell carcinoma and contributes to invasivebehaviour through a functional association with αvβ6 integrin.FEBS Lett.,2013; 587: 3529-3534
  Google Scholar
• 20. Kuroda H., Mochizuki S., Shimoda S., Chijiiwa M., Kamiya K.,Izumi Y., Watanabe M., Horinouchi H., Kawamura M., KobayashiK., Okada Y.: ADAM28 is a serological and histochemical marker fornon-small cell lung carcinoma. Int. J. Cancer, 2010; 127: 1844-1856
  Google Scholar
• 21. Letelier P., Garcia P., Leal P., Ili C., Buchegger K., Riquelme I.,Sandoval A., Tapia O., Roa J.C.: Immunohistochemical expression ofvascular endothelial growth factor A in advanced gallbladder carcinoma.Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol., 2014; 22: 530-536
  Google Scholar
• 22. Liang S., Wei X., Gong C., Wei J., Chen Z., Deng J.: A disintegrinand metalloprotease 33 (ADAM33) gene polymorphisms and therisk of asthma: a meta-analysis. Hum. Immunol., 2013; 74: 648-657
  Google Scholar
• 23. Lipka D., Boratyński J.: Metaloproteinazy MMP. Struktura i funkcja.Postępy Hig. Med. Dośw., 2008; 62: 328-336
  Google Scholar
• 24. Lu J., Ye X., Fan F., Xia L., Bhattacharya R., Bellister S., Tozzi F.,Sceusi E., Zhou Y., Tachibana I., Maru D., Hawke D.H., Rak J., Mani S.,Zweidler-McKay P., Ellis L.: Endothelial cells promote the colorectalcancer stem cell phenotype through a soluble form of Jagged-1.Cancer Cell., 2013; 23: 171-185
  Google Scholar
• 25. Łukaszewicz M., Mroczko B., Szmitkowski M.: Rola metaloproteinazi ich inhibitorów w raku trzustki. Postępy Hig. Med. Dośw.,2008; 62: 141-147
  Google Scholar
• 26. Marcello E., Saraceno C., Musardo S., Vara H., Guzman de laFuente A., Pelucchi S., Di Marino D., Borroni B., Tramontano A., Perez-Otano I., Padovani A., Giustetto M., Gardoni F., Di Luca M.: Endocytosisof synaptic ADAM10 in neuronal plasticity and Alzheimer’sdisease. J. Clin. Invest., 2013; 123: 2523-2538
  Google Scholar
• 27. Martino-Echarri E., Fernández-Rodríguez R., Rodríguez-BaenaF.J., Barrientos-Duran A., Torres-Collado A., Plaza-Calonge M., Amador-Cubero S., Cortes J., Reynolds L., Hodivala-Dilke K., Rodriguez–Manzaneque J.C.: Contribution of ADAMTS1 as a tumor suppressorgene in human breast carcinoma. Linking its tumor inhibitory propertiesto its proteolytic activity on nidogen-1 and nidogen-2. Int.J. Cancer, 2013; 133: 2315-2324
  Google Scholar
• 28. Mitsui Y., Mochizuki S., Kodama T., Shimoda M., Ohtsuka T.,Shiomi T., Chijiiwa M., Ikeda T., Kitajima M., Okada Y.: ADAM28 isoverexpressed in human breast carcinomas: implications for carcinomacell proliferation through cleavage of insulin-like growthfactor binding protein-3. Cancer Res., 2006; 66: 9913-9920
  Google Scholar
• 29. Mochizuki S., Okada J.: ADAMs in cancer cell proliferation andprogression. Cancer Sci., 2007; 98: 621-628
  Google Scholar
• 30. Mochizuki S., Okada Y.: ADAM28 as a target for human cancers.Curr. Pharm. Des., 2009; 15: 2349-2358
  Google Scholar
• 31. Mochizuki S., Shimoda M., Shiomi T.: ADAM28 is activatedby MMP-7 and cleaves insulin-like growth factor binding protein-
  Google Scholar
• 32. Mochizuki S., Tanaka R., Shimoda M., Onuma J., Fujii Y., Jinno H.,Okada Y.: Connective tissue growth factor is a substrate of ADAM28.Biochem. Biophys. Res. Comm., 2010; 402: 651-657
  Google Scholar
• 33. Moss M., Bartsch J.: Therapeutic benefits from targeting ofADAM family members. Biochemistry, 2004; 43: 7227-7235
  Google Scholar
• 34. Nedić O., Robajac D., Sunderić M., Miljus G., Dukanovic B., MalenkovicV.: Detection and identification of oxidized insulin-like growthfactor-binding proteins and receptors in patients with colorectalcarcinoma. Free Radic. Biol. Med., 2013; 65: 1195-1200
  Google Scholar
• 35. Ni S.S., Zhang J., Zhao W.L., Dong X.C., Wang J.L.: ADAM17 isoverexpressed in non-small cell lung cancer and its expression correlateswith poor patient survival. Tumor Biol., 2013; 34: 1813-1818
  Google Scholar
• 36. Nowakowska-Zajdel E., Mazurek U., Wierzgoń J., Kokot T., FatygaE., Ziółko E., Klakla K., Błażelonis A., Waniczek D., Glogowski L., KozowiczA., Niedworok E., Muc-Wierzgoń M.: Expression of ADAM28and IGFBP-3 genes in patients with colorectal cancer- a preliminaryreport. Int. J. Immunopathol. Pharmacol., 2013; 26: 223-228
  Google Scholar
• 37. Richards F.M., Tape C.J., Jodrell D.I., Murphy G.: Anti-tumour efeffectsof a specific anti-ADAM17 antibody in an ovarian cancer modelin vivo. PLoS One, 2012; 7: e40597
  Google Scholar
• 38. Sharma J., Gray K.P., Evan C., Nakabayashi M., Fichorova R., RiderJ., Mucci L., Kantoff P., Sweeney C.: Elevated insulin-like growthfactor binding protein-1 (IGFBP-1) in men with metastatic prostatecancer starting androgen deprivation therapy (ADT) is associatedwith shorter time to castration resistance and overall survival. Prostate,2014; 74: 225-234
  Google Scholar
• 39. Stawikowska R., Cudic M., Giulianotti M., Houghten R., Fields G.,Minond D.: Activity of ADAM17 (a disintegrin and metalloprotease17) is regulated by its noncatalytic domains and secondary structureof its substrates. J. Biol. Chem., 2013; 288: 22871-22879
  Google Scholar
• 40. Tonilo P., Bruning P., Akhmedkhanov A., Bonfrer J., Koenig K.,Lukanova A., Shore R., Zeleniuch-Jacquotte A.: Serum insulin-likegrowth factor 1 (IGF1) and breast cancer. Int. J. Cancer, 2000; 88:828-832
  Google Scholar
• 41. Wang Z., Wang Z., Liang Z., Liu J., Shi W., Bai P., Lin X., MagayeR., Zhao J.: Expression and clinical significance of IGF-1, IGFBP-3,and IGFBP-7 in serum and lung cancer tissues from patients withnon-small cell lung cancer. Onco Targets Ther., 2013; 6: 1437-1444
  Google Scholar
• 42. Xing F., Saidou J., Watabe K.: Cancer associated fibroblasts (CAFs)in tumor microenvironment. Front. Biosc., 2010; 15: 166-179
  Google Scholar
• 43. Yang M.H., Hu P.Y., Chen S.C., Chung T.W., Chen W.C., Tan L.B.,Kan W.C., Wang H.Y., Su S.B., Tyan Y.C.: Characterization of ADAM28as a biomarker of bladder transitional cell carcinomas by urinaryproteome analysis. Biochem. Biophys. Res. Comm., 2011; 411: 711-720
  Google Scholar
• 44. Yuan S., Lei S., Wu S.: ADAM10 is overexpressed in human hepatocellularcarcinoma and contributes to the proliferation, invasionand migration of HepG2 cells. Oncol. Rep., 2013; 30: 1715-1722
  Google Scholar
• 45. Zhang M., Drummen G.P., Luo S.: Anti-insulin-like growth factor-IIP3 DNAzymes inhibit cell proliferation and induce caspase–dependent apoptosis in human hepatocarcinoma cell lines. DrugDes. Devel. Ther., 2013; 4: 1089-1102
  Google Scholar

Pełna treść artykułu