Abstrakt

Kannabinoidy – substancje pochodzące z Cannabis sativa var indica są używane w celach rekreacyjnych i leczniczych od tysięcy lat. Zalicza się do nich także ligandy syntetyczne oraz syntetyzowane w organizmach człowieka i zwierząt endokannabinoidy. Wśród tej ostatniej grupy najlepiej jest zbadany anandamid. W ostatnich latach coraz większe znaczenie przypisuje się innej endogennej cząsteczce – 2-arachidonyloglicerolowi (2-AG). Związek ten odgrywa znaczącą rolę w regulacji układu krążenia przez bezpośrednie lub pośrednie, za pomocą swoich metabolitów, oddziaływanie na naczynia krwionośne i/lub pracę serca. Sugeruje się, że 2-AG jest zaangażowany w patomechanizmie różnego rodzaju wstrząsu i miażdżycy, co może wskazywać na nowe punkty uchwytu działania leków. Istnieje jednak potrzeba prowadzenia dalszych intensywnych badań nad funkcją 2-AG ze względu na jego szybki metabolizm oraz często przeciwstawne skutki działania zależne od modelu doświadczalnego.

Wstęp

Kannabinoidy to związki zdolne do łączenia się z receptorami kannabinoidowymi. Od tysiącleci były używane przez ludzi nie tylko ze względu na swe właściwości narkotyczne, ale także jako środki skuteczne w leczeniu malarii, jaskry, zaparć, nadciśnienia, astmy oskrzelowej, a tak- że bólów reumatycznych i porodowych [78]. Przez wiele lat ich jedynym źródłem była marihuana pozyskiwana z konopi indyjskiej Cannabis sativa var indica. Dwadzieścia lat temu okazało się, że kannabinoidy występują również w organizmach człowieka i zwierząt. Spośród kilku do tej pory zidentyfikowanych endokannabinoidów, najlepiej poznano wyizolowany po raz pierwszy z mózgu świni anandamid (AEA) [11]. Jego nazwa pochodzi od staroindyjskiego słowa „ananda” oznaczającego błogość. W 1995 r. dwie grupy opublikowały doniesienia o nowej endogennej cząsteczce, która ma powinowactwo do receptorów kannabinoidowych, a mianowicie 2-arachidonyloglicerolu (2-AG) [53,92].

Obecnie kannabinoidy dzieli się na trzy grupy [70]: (1) fitokannabinoidy, do których zaliczamy m.in. Δ9 –tetrahydrokannabinol (Δ9 -THC) – główny aktywny składnik marihuany, (2) endokannabinoidy (w tym oprócz anandamidu i 2-AG, eter noladyny czyli eterowa pochodna 2-AG, palmityloetanolamid oraz wirodamina), a także (3) kannabinoidy syntetyczne (np. WIN55212-2, CP55940 czy HU210).

Na rycinach 1 i 2 przedstawiono główne elementy układu endokannabinoidowego. Należą do niego: (1) receptory kannabinoidowe CB1 i CB2 , (2) ich endogenni agoniści oraz (3) enzymy odpowiedzialne za syntezę i biodegradację endokannabinoidów [46,58,70]. Zalicza się do nich także transportery endokannabinoidów. Jednak są jeszcze mało poznane i dlatego nie będą omawiane w pracy.

Zarówno AEA jak i 2-AG, a także pozostałe składowe układu endokannabinoidowego zlokalizowano nie tylko w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), ale tak- że w wielu innych tkankach obwodowych człowieka i zwierząt doświadczalnych [88,89]. Należy jednak podkreślić, że 2-AG występuje w wyższym stężeniu niż AEA zarówno w mózgu jak i na obwodzie (tabela 1) [13]. Obwodowym źródłem endokannabinoidów mogą być komórki śródbłonka, okołonaczyniowe neurony, płytki krwi, granulocyty i makrofagi, szczegółowo omówione w dalszej części pracy, a także komórki tkanki tłuszczowej [24,65,66,67].

Obecność wszystkich elementów układu endokanabinergicznego potwierdzono również w układzie krwionośnym człowieka [39,44]. Występowanie receptorów CB1 stwierdzono w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych oraz komórkach śródbłonka człowieka [90], a także w komórkach mięśnia sercowego [100]. Receptory CB2 zlokalizowano w mięśniu sercowym [60] oraz w komórkach śródbłonka i mięśni gładkich ludzkich naczyń wieńcowych [74,75]. W ludzkim sercu potwierdzono również obecność anandamidu oraz enzymu odpowiedzialnego za jego degradację – hydrolazy amidów kwasów tłuszczowych (fatty acid amide hydrolase – FAAH) [9,65,106].

Skutki biologiczne kannabinoidów u ludzi i zwierząt są związane głównie z rozmieszczeniem swoistych dla nich receptorów w OUN i obejmują wpływ na stany emocjonalne, pobieranie pokarmu, procesy pamięci i aktywność psychomotoryczną [62,66,69]. O olbrzymim znaczeniu układu endokannabinoidowego świadczy to, że zmiana jego aktywności ma potencjalne znaczenie terapeutyczne w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, otyłości, zespołu metabolicznego, bólu, uzależnienia od alkoholu etylowego i nikotyny, nowotworów, zapalenia, indukowanych chemioterapią wymiotów i nudności, chorób przewodu pokarmowego, astmy czy osteoporozy [55,66]. Dużą nadzieję wiąże się z przyszłym zastosowaniem ligandów receptorów kannabinoidowych oraz inhibitorów FAAH i lipazy monoacyloglicerolowej (MAGL) w chorobach układu krążenia [66,67].

Receptory kannabinoidowe

Kannabinoidy oddziałują na organizm głównie za pośrednictwem receptorów kannabinoidowych CB1 [51] i CB2 [61], sprzężonych z białkiem Gi/o. Receptory kannabinoidowe CB1 są umiejscowione przede wszystkim presynaptycznie w błonie komórkowej neuronów ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego (ryc. 1). Ich pobudzenie hamuje uwalnianie wielu neuroprzekaźników, tj. acetylocholiny, noradrenaliny, dopaminy, serotoniny, glutaminianu czy kwasu γ-aminomasłowego [79]. Receptory kannabinoidowe CB2 występują głównie na powierzchni komórek układu odpornościowego, a zwłaszcza limfocytów typu B, makrofagów i monocytów. Ich aktywacja powoduje zahamowanie uwalniania prozapalnych i zwiększenia uwalniania przeciwzapalnych cytokin [56].

Biosynteza i degradacja endokannabinoidów

Cechą unikatową układu endokannabinoidowego, w porównaniu z innymi układami endogennymi (z wyjątkiem opioidowego), jest występowanie kilku endogennych agonistów [15]. Porównanie dwóch najlepiej zbadanych endokannabinoidów (tabela 1, ryc. 1, 2) – AEA i 2-AG – oprócz wielu cech wspólnych, wykazuje jednak wiele różnic.

AEA i 2-AG nie są klasycznymi neuroprzekaźnikami, powstają podobnie jak prostaglandyny i leukotrieny, „na żądanie” w wyniku przemian postsynaptycznych fosfolipidów błonowych (ryc. 1, 2). Następnie są uwalniane do przestrzeni synaptycznej i działają wstecznie łącząc się ze zlokalizowanymi w błonie presynaptycznej receptorami kannabinoidowymi CB1 (ryc. 1). Aktywność omawianych endokannabinoidów jest ograniczona miejscowo ze względu na lokalizację procesów ich syntezy i degradacji oraz czasowo ze względu na ich szybki rozkład [10,12]. W przypadku obu związków, czynnikiem niezbędnym do zainicjowania ich syntezy jest zwiększenie stężenia wapnia w komórce czy to z zasobów zewnątrzkomórkowych pod wpływem depolaryzacji komórki czy z magazynów wewnątrzkomórkowych przez pobudzenie receptorów sprzężonych z białkiem Gq/11 [13].

Mimo podobnej funkcji i struktury chemicznej anandamid i 2-AG wykazują inne szlaki syntezy i degradacji. Jak zaznaczono na ryc. 2, głównym prekursorem dla AEA jest N – arachidonylofosfatydyloetanoloamina (NArPE). Może ona ulec przemianie do AEA pod wpływem wielu enzymów, wśród których głównym jest fosfolipaza D. Ponieważ AEA nie jest zasadniczym tematem pracy, związane z nim szlaki metaboliczne nie zostały omówione szczegółowo. Czytelnika odsyłamy do innych prac przeglądowych [8,12,13]. Zgodnie z najnowszą literaturą istnieją trzy główne szlaki syntezy 2-AG [62]. (1) W pierwszym z nich, dominującym, 2-AG jest wytwarzany w dwóch etapach. Najpierw następuje synteza diacyloglicerolu z 4,5-bisfosforanu fosfatydyloinozytolu w reakcji katalizowanej przez fosfolipazę C. W drugim etapie diacyloglicerol ulega przemianie do 2-AG, dzięki zaangażowaniu jednej z dwóch izoform lipazy diacyloglicerolowej (DAGLα lub DAGLβ) [95]. DAGLα występuje przy tym głównie w komórkach OUN, natomiast DAGLβ na obwodzie np. w wątrobie [95]. W związku z powyższym u genetycznie zmodyfikowanych myszy z brakiem DAGLα dochodzi do istotnego spadku 2-AG w mózgu, natomiast spadek ten jest zdecydowanie mniejszy przy braku DAGLβ [12,97]. (2) Szlak drugi polega na konwersji fosfolipidów do lyso-fosfolipidów z udziałem fosfolipazy A1, a następnie dzięki swoistej lyso-fosfolipazie C powstaje 2-AG. (3) Trzecia droga biosyntezy 2-AG jest związana z hydrolizą kwasu lyso-fosfatydowego z udziałem swoistej lyso-fosfatazy [62,97].

Jak przedstawiono na ryc. 2, AEA i 2-AG mogą ulegać zarówno degradacji hydrolitycznej jak i oksydacyjnej [12,13,62]. W obydwu przypadkach na szczególną uwagę zasługuje kwas arachidonowy, powstający zarówno w OUN [63] jak i na obwodzie, w tym w układzie krążenia, co zostało szczegółowo omówiono w dalszej części pracy. Głównym enzymem odpowiedzialnym za hydrolizę AEA jest FAAH. W hydrolizie 2-AG prowadzącej do powstania kwasu arachidonowego oraz glicerolu uczestniczy MAGL, która odgrywa dominującą rolę, a także FAAH oraz αβ-hydrolaza 6 i 12 (ABHD6 i ABHD12) [8,12,13,16]. Kwas arachidonowy podlega metabolizmowi oksydacyjnemu za pośrednictwem cyklooksygenazy (COX), lipooksygenazy lub cytochromu P-450 do aktywnych prostanoidów. Same AEA i 2-AG mogą być przy tym także substratami dla COX, lipooksygenazy i cytochromu P-450, podlegając metabolizmowi oksydacyjnemu [23,62]. Skutek biologiczny endokannabinoidów może więc częściowo wynikać nie tylko z ich połączenia z receptorami kannabinoidowymi, ale także z pobudzenia różnych receptorów prostanoidowych. 2-AG jest przy tym mniej stabilnym związkiem i jest szybciej degradowany niż AEA. Na przykład 2-AG inkubowany w mysiej krwi ulega całkowitej degradacji w przeciągu 2 min, podczas gdy anandamid pozostaje jeszcze stabilny [30].

Inna różnica między AEA i 2-AG dotyczy ich powinowactwa do receptorów kannabinoidowych. 2-AG jest pełnym agonistą receptorów CB1 i CB2 , w stosunku do których wykazuje umiarkowane powinowactwo. AEA ma natomiast duże powinowactwo do receptorów CB1 , przy czym jest znany jako ich częściowy agonista. Natomiast receptory CB2 pobudza jedynie w niewielkim stopniu [13,52]. Co więcej, w 1999 r. wykazano, że AEA jest także endogennym agonistą receptorów waniloidowych TRPV1 [109]. Określono go nawet nazwą endowaniloidu [15,90,91], gdyż nie tylko pobudza receptory TRPV1, ale FAAH (enzym odpowiedzialny za jego rozpad) występuje postsynaptycznie, gdzie w dużej liczbie występują receptory TRPV1 [15,17]. Tymczasem MAGL – główny enzym odpowiedzialny za degradację 2-AG jest umiejscowiony presynaptycznie, w bezpośrednim sąsiedztwie receptorów CB1 (ryc. 1). Natomiast zdolność 2-AG do pobudzania receptorów TRPV1 została udowodniona po raz pierwszy dopiero pod koniec 2013 r. [108], co zostało szczegółowo omówione w dalszej części pracy.

Istnieją wstępne dowody na interakcję między AEA i 2-AG w zakresie ich syntezy i rozkładu. Podniesienie stężenia AEA przez farmakologiczne bądź genetyczne zahamowanie jego rozkładu zmniejsza poziom, metabolizm i fizjologiczne działanie 2-AG w prążkowiu. Ponadto egzogenny AEA i jego stabilny analog metanadamid hamowały podstawowe i stymulowane wytwarzanie 2-AG w prążkowiu. Powyższa interakcja nie zachodziła po uprzedniej farmakologicznej bądź genetycznej inaktywacji receptorów TRPV1 [44].

Wpływ 2-ag na ciśnienie krwi i częstość akcji serca

W ostatnim czasie coraz większą uwagę poświęca się roli kannabinoidów w regulacji układu krążenia [39,46,48]. Również w tym wypadku stwierdzono istotną różnicę między działaniem AEA i 2-AG. Dożylne podanie anandamidu lub jego stabilnego analogu metanandamidu szczurom uśpionym uretanem powoduje trójfazową odpowiedź układu krążenia [39]. Podczas pierwszej fazy dochodzi do gwałtownego spadku ciśnienia krwi i obniżenia często- ści akcji serca. Jest to związane z odruchowym pobudzeniem receptorów TRPV1 na zakończeniach czuciowych nerwu błędnego w sercu (tzw. odruch Bazolda-Jarischa) [47]. Następnie częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych, a ciśnienie krwi istotnie wzrasta (faza II). Działanie presyjne zależy od mechanizmów obwodowych umiejscowionych w naczyniach krwionośnych, a także ośrodkowych związanych z pobudzeniem receptorów β2 – adrenergicznych, glutaminergicznych NMDA oraz TP dla tromboksanu A2 [49]. W ostatniej trzeciej fazie obserwuje się długotrwałą hipotensję i niekiedy bradykardię, wynikającą głównie z pobudzenia presynaptycznych, hamujących receptorów CB1 umiejscowionych na zakończeniach włókien współczulnych unerwiających naczynia oporowe i serce [46,49]. U szczurów uśpionych uretanem dożylna iniekcja ∆9 -THC indukuje powstanie fazy II i III, a syntetycznych kannabinoidów (WIN55212-2, CP55940, HU-210) jedynie długotrwałą hipotensję i bradykardię (faza III) [6,40].

W przeciwieństwie do złożonej odpowiedzi układu krążenia na podanie AEA, 2-AG wywołuje jedynie jednofazowy efekt. Jego dożylna iniekcja szczurom [54] i myszom [30] uśpionym pentobarbitalem lub szczurom uśpionym uretanem [98] powoduje trwającą około 10-18 min, zależną od dawki, hipotensję i tachykardię. 2-AG podany dootrzewnowo czuwającym świnkom morskim także obniżał ciśnienie krwi [80]. Tymczasem u czuwających szczurów dochodziło do wzrostu ciśnienia krwi pod wpływem dożylnej iniekcji AEA lub syntetycznych kannabinoidów [39,46].

W doświadczeniach przeprowadzonych na myszach udowodniono, że hipotensja i tachykardia są zależne nie od 2-AG, lecz od metabolitów kwasu arachidonowego, który powstaje z 2-AG [30]. Wykazano, że zarówno spadek ci- śnienia krwi, jak i wzrost częstości akcji serca zachodzące pod wpływem podania 2-AG nie są modyfikowane przez antagonistów receptorów kannabinoidowych CB1 i CB2 , odpowiednio rimonobantu (stosowanego w dawce, która prawie całkowicie znosiła hipotensję i bradykardię stymulowane dożylną iniekcją AEA) oraz SR144528. Ponadto podanie 2-AG u myszy pozbawionych receptorów CB1 również obniżało ciśnienie krwi (ale w nieco mniejszym stopniu niż u myszy z receptorami CB1 ) i zwiększało częstość akcji serca. Rimonabant, który nie modyfikował hipotensji, nieznacznie osłabiał tachykardię w obu grupach CB1 +/+ i CB1 -/-. Jednak, jak przypuszczają autorzy, hamują- cy wpływ antagonisty receptorów CB1 , wynikał zapewne z tego, że w jego obecności dochodziło do podwyższenia bazalnej częstości akcji serca. Jak wykazano, indukowana podaniem 2-AG hipotensja zachodziła głównie dzięki jego metabolitom, ponieważ w odróżnieniu od rimonabantu, nieswoisty inhibitor cyklooksygenazy (COX) indometacyna istotnie zmniejszał spadek ciśnienia krwi, ale nie wpływał na tachykardię. Ponadto dożylna iniekcja kwasu arachidonowego również wywoływała hipotensję i tachykardię, w sposób niezależny od rimonabantu. Także i w tym wypadku, indometacyna zmniejszała hipotensję, nie wpływając na tachykardię [30].

Zmniejszenie spadku ciśnienia krwi zachodzącego pod wpływem 2-AG u myszy CB1 -/- wskazuje, że w powyższej odpowiedzi są zaangażowane, oprócz metabolitów, także receptory kannabinoidowe CB1 [30]. Udowodniono również, że podanie stabilnego analogu 2-AG – eteru noladyny (występujący jako syntetyczny odpowiednik pod nazwą HU-310) myszom uśpionym pentobarbitalem przedłużało hipotensję i bradykardię. Oba działania były zniesione przez antagonistę receptora CB1 – rimonabant. Ponadto HU-310 nie zmieniał ciśnienia krwi u myszy pozbawionych receptorów CB1 , powodując jedynie niewielki wzrost częstości akcji serca [30]. Rimonabant hamował także indukowaną podaniem 2-AG hipotensję (ale nie tachykardię) u szczurów uśpionych uretanem [98]. HU-310 natomiast silniej i dłużej (przez około 40 min) niż 2-AG zmniejszał ciśnienie krwi u szczurów uśpionych pentobarbitalem [54]. Niestety, w tym ostatnim przypadku nie sprawdzono mechanizmu jego działania.

Najnowsze badania przeprowadzone na szczurach uśpionych uretanem wykazały, że podany dokomorowo 2-AG może działać stymulująco i hamująco na uwalnianie katecholamin z  rdzenia nadnerczy. Skutek pobudzający był istotnie osłabiony pod wpływem inhibitorów MAGL JZL184 oraz COX indometacyny, co wskazuje na udział metabolitów 2-AG, pochodnych kwasu arachidonowego, w mechanizmie jego powstania. Natomiast działanie hamujące jest zależne od pobudzenia ośrodkowych receptorów CB1 . Wykazano, że podany dokomorowo eter noladyny osłabiał, stymulowane za pomocą dokomorowego podania bombezyny, uwalnianie katecholamin z rdzenia nadnerczy szczurów uśpionych uretanem w sposób zależny od rimonabantu [82]. Dokomorowe podanie JZL184, a także inhibitora DAGL – fluorofosforanu metylowoarachidonylowego (MAFP) osłabiały uwalnianie katecholamin z rdzenia nadnerczy szczura zachodzące w wyniku ośrodkowego podania agonisty receptorów nikotynowych dla acetylocholiny epibatydyny [81]. Autorzy wykazali także, że receptory nikotynowe odpowiedzialne za takie działanie są umiejscowione w jądrze przykomorowym podwzgórza (PVN) [82]. Na istotną rolę PVN w odpowiedzi presyjnej na kannabinoidy wskazuje praca, w której udowodniono, że podanie angiotensyny II (Ang II) do PVN podnosi ciśnienie krwi u szczurów w sposób zależny od antagonisty receptorów CB1 AM251 [25]. Pośrednikiem między Ang II a receptorami CB1 jest zapewne 2-AG, do którego uwalniania dochodzi pod wpływem Ang II (do- świadczenia z zastosowaniem hodowli komórek jajnika chomika chińskiego) [96].

Wpływ 2-ag na funkcję izolowanego serca i naczyń krwionośnych

Tylko w dwóch pracach opisano wpływ 2-AG na parametry charakteryzujące pracę izolowanego serca (obydwie z zastosowaniem metody Langendorffa). Niestety w żadnej z nich nie oceniano częstości akcji serca, do którego wzrostu, jak wspomniano wyżej, dochodziło w warunkach in vivo. Kurihara i wsp. wykazali, że 2-AG nieznacznie osłabiał wydzielanie znakowanej trytem noradrenaliny ze stymulowanych elektrycznie nerwów współczulnych unerwiających izolowane serce szczura [38]. Ponieważ to działanie było znoszone przez indometacynę, zależało prawdopodobnie od metabolitów 2-AG. Przeciwstawny, nasilający uwalnianie noradrenaliny, zależny od stężenia efekt 2-AG, uzyskano w obecności inhibitora esterazy diizopropylofluorofosforanu (DFP) i indometacyny. Efektywna blokada powyższego działania przez AM251 wskazuje na zaangażowanie presynaptycznych receptorów CB1 . Zwiększone uwalnianie noradrenaliny z zakoń- czeń włókien współczulnych unerwiających serce przez 2-AG powinno – teoretycznie w warunkach in vivo – spowodować widoczny wzrost częstości akcji serca [30,98]. Jednak dodatnie działanie chronotropowe u uśpionych zwierząt doświadczalnych nie było osłabiane przez antagonistów receptorów CB1 . Ponadto, w przeciwieństwie do serca, w kościach 2-AG zmniejszał wydzielanie noradrenaliny z zakończeń nerwów współczulnych także za pośrednictwem presynaptycznych receptorów CB1 [94]. Również AEA jest znany jako związek hamujący, w wyniku pobudzenia presynaptycznych receptorów CB1 , uwalnianie noradrenaliny z zakończeń włókien współczulnych unerwiających serce, w tym serce człowieka [38,57]. Wagner i wsp. wykazali, że eter noladyny zwiększał przepływ wieńcowy i ciśnienie lewej komory w izolowanym sercu szczura [89]. Niestety, nie wyjaśniono dokładnie mechanizmów powyższego działania.

W doświadczeniach na izolowanych naczyniach krwionośnych wykazano, że 2-AG rozszerza tętnice krezkowe królika [32], małe, oporowe tętnice krezkowe [27] oraz środkowe tętnice mózgu [26] szczura, tętnice wieńcowe wołu [20], a także, w niskich stężeniach (10-0,1 µM) aortę szczura [83], skurczone uprzednio odpowiednio noradrenaliną, metoksaminą, serotoniną lub prostaglandyną PGF2a. Działanie rozkurczowe 2-AG zależało od pobudzenia receptorów CB1 w małych tętnicach krezkowych [27] oraz środkowych tętnicach mózgu [26] szczura, gdyż było hamowane przez antagonistów tych receptorów AM251 i/lub rimonabant. Opisani antagoniści osłabiali również działanie rozkurczowe eteru noladyny w tętnicy płucnej królika [86]. Dodatkowo działanie eteru noladyny w tętnicy płucnej królika i izolowanym łożysku krezkowym szczura było również osłabiane przez antagonistę wciąż niesklonowanego śródbłonkowego receptora dla kannabinoidów O-1918 [86], a także inhibitora kanałów potasowych, iberiotoksyny [2]. Jednak AM251 i/lub rimonabant nie modyfikowali zachodzącego pod wpływem 2-AG rozkurczu izolowanej tętnicy krezkowej królika lub wieńcowej wołu [20,32].

Dodatkowo badania na szczurzej tętnicy krezkowej wykazały, iż działanie wazorelaksacyjne 2-AG jest osłabione przez enzymatyczną aktywność MAGL i COX-1, a nie zależy od FAAH [27,28]. Co więcej sugeruje się, że śródbłonek może stanowić podstawową regulacyjną barierę metaboliczną wazorelaksacyjnego działania endokannabinoidów, gdyż jest źródłem układów enzymatycznych uczestniczących w przemianach 2-AG, w tym MAGL i COX- 1. Należy jednak pamiętać, iż komórki mięśni gładkich naczyń krwionośnych są również źródłem MAGL [27]. Konsekwencją usunięcia śródbłonka był wzrost stężenia 2-AG w naczyniach mózgowych szczura [73]. Natomiast działanie 2-AG w izolowanym łożysku krezkowym szczura [2] i tętnicach mózgu [26] nie zależało od śródbłonka.

Według autorów publikacji z końca 2013 r. 2-AG oraz eter nalodyny, badane w obecności indometacyny i L-NAME, prawie całkowicie rozkurczały izolowaną tętnicę krezkową szczura i myszy kurczone uprzednio fenylefryną [108]. Rozkurcz był nasilony w obecności inhibitora MAGL JZL184. Autorzy jednoznacznie udowodnili, że do rozkurczu dochodziło za pośrednictwem receptorów TRPV1. Efekt rozkurczowy 2-AG i eteru nalodyny był hamowany bowiem przez (1) antagonistę receptorów TRPV1 kapsazepinę; (2) przez uprzednie zastosowanie agonisty tych receptorów kapsaicyny, powodującej desensytyzację receptorów waniloidowych oraz (3) był zmniejszony u myszy transgenicznych TRPV1-/- w porównaniu do myszy TRPV1+/+. Jest to jednocześnie pierwsza publikacja, w której udowodniono, że 2-AG, podobnie jak anandamid, jest endogennym agonistą receptorów TRPV1 w układzie krą- żenia.

Powstaje pytanie – czy biorąc pod uwagę szybką przemianę 2-AG do aktywnych metabolitów, wykazaną na izolowanych naczyniach krwionośnych, jego działanie rozkurczowe może mieć znaczenie w warunkach in vivo? 2-AG dodany do heparynizowanej krwi znika z niej już po 2 min [30]. Jednak autorzy powyższej pracy sugerują, że 2-AG może być syntetyzowany w śródbłonku naczyń krwionośnych, a następnie po uwolnieniu bezpośrednio pobudzać receptory CB1 w mięśniówce naczyń. Do parokrotnego wzrostu 2-AG dochodziło m.in w śródbłonku aorty szczura [54] oraz tętnicy wieńcowej wołu [20] stymulowanych agonistami receptorów muskarynowych dla acetylocholiny, odpowiednio karbacholem i metacholiną. Nasilone uwalnianie 2-AG obserwowano także pod wpływem czynników skurczowych, takich jak Ang II [93] i analog tromboksanu A2 (TXA2 ) – U-46619 [26,73], co wykazano na izolowanych tętniczkach mięśni szkieletowych myszy i szczura, tętnicy odpiszczelowej myszy (Ang II) oraz tętnicy środkowej mózgu szczura (U-46619). Należy podkreślić, że uwalnianie 2-AG było swoiste dla czynnika skurczowego, a nie zachodziło jedynie pod wpływem samego skurczu, gdyż uwalniania 2-AG nie zaobserwowano przy skurczu tętnicy środkowej mózgu szczura za pomocą serotoniny [85]. Jak wspomniano wyżej rozkurcz tętnicy środkowej mózgu szczura pod wpływem egzogennego 2-AG zależy od pobudzenia receptorów CB1 [26]. W celu sprawdzenia, czy endogenny 2-AG uwalniany pod wpływem U-46619 rozkurcza naczynia krwionośne w wyniku pobudzenia receptorów CB1 , oceniono wpływ antagonistów CB1 na skurcz indukowany Ang II. Okazało się, że zarówno AM251, jak i rimonabant nasilały skurcz tętnicy środkowej mózgu szczura indukowany U-46619 [73]. Jednak do osłabienia tego skurczu dochodziło w obecności inhibitorów rozkładu 2-AG – DETFP [3-(decyltio)-1,1,1-trifluoropropan-2-onu; inhibitora FAAH i MAGL] i URB754 (inhibitora MAGL), ale nie URB597 (inhibitora FAAH) [26]. Analogiczne wyniki uzyskano w przypadku skurczu izolowanych tętniczek mięśni szkieletowych myszy i szczura oraz tętnicy odpiszczelowej myszy pod wpływem Ang II [93]. Antagoniści receptorów CB1 – O2050, AM251 i rimonabant nasilały skurcz, a inhibitor DAGL tetrahydrolipstatyna osłabiały. Ponadto nie zaobserwowano potęgującego działania O2050 u myszy pozbawionych receptorów CB1 . Autorzy sugerują, że pod wpływem czynników kurczących, takich jak TXA2 czy Ang II dochodzi do uwolnienia 2-AG, który na zasadzie sprzężenia zwrotnego ujemnego osłabia działanie skurczowe, powodując rozkurcz za pośrednictwem receptorów CB1 . Działanie 2-AG uwalnianego pod wpływem Ang II jest przy tym niezależne od śródbłonka i tlenku azotu [103]. Biorąc powyższe pod uwagę inhibitory rozkładu 2-AG mogą w przyszłości okazać się skutecznymi środkami w terapii zaburzeń krążenia (szczególnie w mózgu) [26,73].

Należy jednak pamiętać, że oprócz rozkurczu 2-AG może także kurczyć naczynie krwionośne, przy czym tego typu działanie zachodzi za pośrednictwem metabolitów 2-AG. Jak wykazano, 2-AG zwiększał ciśnienie tętnicze krwi w izolowanych płucach królika [103], a także – w wyższych stężeniach (3-10 µM) – pobudzał skurcz aorty szczura [83]. Działanie skurczowe 2-AG w aorcie szczura nie było modyfikowane przez rimonabant, natomiast było znoszone lub osłabiane przez zniszczenie śródbłonka, indometacynę lub antagonistę receptorów TP dla TXA2 – GR32191. Inkubacja skrawków aorty z 2-AG zwiększała stężenie TXA2 w tkance [83]. Brak działania skurczowego eteru noladyny w izolowanych płucach królika pośrednio wskazywało na potencjalne zaangażowanie metabolitów 2-AG [103].

Działanie zmniejszające średnicę naczynia krwionośnego może wynikać także z zahamowania uwalniania czynnika rozkurczowego CGRP (peptyd pochodny genu kalcytoniny). Elektryczna stymulacja łożyska krezkowego szczura wywołuje relaksację naczyń przez uwolnienie z nerwów czuciowych CGRP, który rozszerza naczynia krezkowe szczura. Eter noladyny zmniejszał wazorelaksację wywołaną elektryczną stymulacją nerwów czuciowych unerwiających naczynia krezkowe w sposób niezależny od receptorów CB1 i CB2 . Związek ten nie wpływał również na wazorelaksację wywołaną egzogennym CGRP lub kapsaicyną, co wskazuje na jego związek z mechanizmami presynaptycznymi [18].

Istnieją jedynie nieliczne doniesienia wskazujące na potencjalny wpływ 2-AG na naczynia krwionośne i serce człowieka. Stefano i wsp. wykazali, że 2-AG stymuluje wydzielanie tlenku azotu z izolowanej żyły odpiszczelowej i przedsionka serca człowieka [85]. Działanie to było hamowane przez inhibitor syntazy tlenku azotu – L-NAME (ester metylowy Nω-nitro-L-argininy) i antagonistę receptora CB1 . Jonofor A23187 i trombina pobudzały natomiast uwalnianie 2-AG z komórek śródbłonka ludzkiej żyły pępowinowej [90]. Dopiero w tym roku ukazała się pierwsza publikacja, w której wykazano, że 2-AG rozkurcza tętnicę krezkową człowieka, kurczoną uprzednio analogiem trombosanu U46619 [84]. Działanie 2-AG wynikało z jej rozkładu do kwasu arachidonowego oraz aktywnych metabolitów COX i zachodziło za pośrednictwem receptorów dla prostanoidów prostaglandyny E2 i prostacykliny, odpowiednio EP4 i IP. Działanie rozkurczowe 2-AG było osłabione u pacjentów narażonych na choroby układu krążenia (takie jak cukrzyca czy otyłość).

2-AG może również pobudzać płytki krwi, powodując zmianę ich kształtu, agregację oraz sekrecję płytek. Powyższe działanie zachodzi za pośrednictwem metabolitów w sposób zależny od receptorów tromboksanowych dla TXA2 , ponieważ nie było modyfikowane przez antagonistów receptorów CB1 , a obserwowano wzrost stężenia TXA2 [3,34]. Co ważne, pobudzenie agregacji płytek krwi przez 2-AG było osłabione u pacjentów z chorobą wieńcową serca, przyjmujących aspirynę – inhibitor rozkładu kwasu arachidonowego [34].

Znaczenie 2-ag w patologii układu krążenia

W warunkach fizjologicznych żaden z antagonistów receptorów kannabinoidowych, inhibitorów rozkładu lub wychwytu endokannabinoidów nie wpływa na parametry układu krążenia. Istotnych różnic w parametrach nie stwierdzono także u myszy pozbawionych receptorów kannabinoidowych CB1 lub enzymu FAAH [39,48,76]. Obserwacje te wskazują na brak tonicznej aktywności układu endokannabinergicznego w układzie krążenia w warunkach fizjologicznych. Sytuacja ulega istotnej zmianie w warunkach patologicznych. Stężenia AEA i/lub 2-AG ulegają wyraźnej zmianie w różnych tkankach człowieka i zwierząt doświadczalnych, m.in. w chorobie Parkinsona, Alzheimera, stwardnieniu zanikowym bocznym, stwardnieniu rozsianym, padaczce, bólach neuropatycznych, zapaleniu jelita, anoreksji, otyłości, hiperglikemii, glejaku i oponiaku [16]. Podobne zjawisko obserwuje się również w chorobach układu krążenia.

W 1997 r. ukazała się w Nature pierwsza praca, w której wykazano, że rimonabant zmniejsza zależną od uwalniania anandamidu hipotensję wywołaną wstrząsem krwotocznym u szczurów [102]. W następnych pracach udowodniono, że do uwalniania endokannabinoidów dochodzi również m.in. we wstrząsie septycznym, kardiogennym oraz marskości wątroby, a ich głównym źródłem są monocyty i płytki krwi (tabela 1).

U uśpionych szczurów, u których wywołano doświadczalnie ostre niedokrwienie serca przez podwiązanie lewej tętnicy wieńcowej stwierdzono spadek ciśnienia krwi, połączony z  tachykardią oraz wzrostem wytwarzania nie tylko anandamidu, ale również 2-AG [101]. Największe ich stężenie stwierdzono w 30 min (monocyty: AEA < 2-AG) oraz 60 min (płytki krwi: AEA << 2-AG), a wzrost widoczny był jeszcze 2 godziny od chwili indukcji zawału. Płytki krwi i monocyty izolowane 30 min po zawale i podane następnie szczurom kontrolnym obniżały ciśnienie krwi. Rimonabat hamował odpowiedź hipotensyjną (ale nie tachykardię) indukowaną podwiązaniem lewej tętnicy wieńcowej i podaniem płytek krwi i monocytów pobranych od zwierząt z zawałem serca [101]. Wyniki te sugerują, że podczas niedokrwienia serca dochodzi do uwolnienia endokannabinoidów AEA i 2-AG, które dzia- łając na receptory CB1 prowadzą do hipotensji. Receptory CB1 mogą być umiejscowione postsynaptycznie w naczyniach krwionośnych, co wykazano na izolowanych naczyniach krwionośnych (omówiono wyżej). Nie można jednak wykluczyć, że uwolnione podczas niedokrwienia serca endokannabinoidy mogą także oddziaływać na presynaptyczne receptory CB1 umiejscowione na zakończeniach współczulnych unerwiających naczynia krwionośne i serce szczura (ich pobudzenie przedłuża hipotensję, III faza po podaniu AEA). Rzeczywiście, w najnowszych do- świadczeniach wykazano, że ostre niedokrwienie serca u szczurów odrdzenionych hamuje wzrost ciśnienia krwi i częstości akcji serca wynikające z elektrycznej stymulacji przedzwojowych włókien współczulnych unerwiających odpowiednio naczynia oporowe i serce [77]. Działanie hamujące niedokrwienia było znoszone przez rimonabant, a nasilane przez inhibtory FAAH i MAGL, odpowiednio URB597 i JZL184. Powyższe wyniki udowadniają, że uwalniane podczas niedokrwienia AEA i 2-AG działają na presynaptyczne receptory CB1 , których pobudzenie hamuje uwalnianie noradrenaliny z zakończeń włókien współczulnych. Wpływ endokannabinoidów na układ krążenia może mieć przy tym istotne znaczenie dla życia. Zanotowano bowiem wzrost śmiertelności u szczurów, którym podano rimonabant przed indukcją zawału [76,77,101] oraz u myszy transgenicznych pozbawionych receptorów CB1 , u których zastosowano ostry model niewydolności serca indukowany przewężeniem łuku aorty [42]. W tym ostatnim modelu dochodziło jednocześnie do wzrostu stężenia katecholamin w osoczu [42]. Powyższa obserwacja ponownie wskazuje na zaangażowanie i ochronną rolę presynaptycznych receptorów CB1 w ostrej niewydolności serca.

Kardioprotekcyjne działanie 2-AG zostało potwierdzone w doświadczeniach in vitro na izolowanych sercach szczura poddanych niedokrwieniu i reperfuzji. Udowodniono w nich, że 2-AG, ale nie AEA, zmniejszał w sposób zależny od receptorów CB2 , zarówno obszar zawału, jak i poziom uwalnianych m.in. w zawale serca enzymów kinazy kreatyninowej oraz dehydrogenazy mleczanowej [41]. W kolejnych doświadczeniach wykazano, że 2-AG, działając na receptory CB1 jest zaangażowany w kardioprotekcyjne działanie tlenku azotu. W sercu izolowanym od szczura poddanego 2 dni wcześniej premedykacji przez przezskórne podanie nitrogliceryny, a  następnie 20-minutowemu niedokrwieniu i 2-godzinnej reperfuzji dochodziło bowiem do uwalniania 2-AG, ale nie AEA; towarzyszyło temu zmniejszenie obszaru zawału. Kardioprotekcyjne dzia- łanie nitrogliceryny było zahamowane przez antagonistę receptorów CB1 – AM251, a nie CB2 – AM 630 [99]. Ochronny wpływ 2-AG potwierdzono dodatkowo przez wykazanie, że związek ten lub jego stabilny analog eter noladyny podane przed niedokrwieniem/reperfuzją, ale bez uprzedniego hartowania serca za pomocą nitrogliceryny, także zmniejszają obszar zawału [99].

Wyniki doświadczeń na zwierzętach zostały częściowo potwierdzone u ludzi. U pacjentów z ostrym niedokrwieniem serca stwierdzono m.in. wzrost stężenia AEA [45] i 2-AG [104] w pobliżu miejsca objętego zawałem. U pacjentów z chroniczną niewydolnością serca wykazano natomiast zmniejszenie gęstości receptorów CB1 , a zwiększenie CB2 w sercu przy jednoczesnym zwiększeniu stężenia 2-AG i AEA w osoczu (tabela 1) [106]. Ponadto u osób z otyłością stwierdzono zwiększone, odwrotnie proporcjonalne do zmniejszonego przepływu wieńcowego, stężenia 2-AG i AEA we krwi [72]. Autorzy sugerują nawet, że wzrost stężenia tych endokannabinoidów we krwi może być w przyszłości nowym czynnikiem ryzyka w otyłości.

2-AG uczestniczy także w  hipotensji towarzyszącej wstrząsowi septycznemu. Początkowo wykazano to w do- świadczeniach analogicznych jak w przypadku ostrego doświadczalnego niedokrwienia serca [101]. Okazało się, że indukowanie wstrząsu septycznego u szczurów przez dożylną iniekcję lipopolisacharydu (LPS), podobnie jak podanie 2-AG, powoduje silną i długotrwałą hipotensję oraz tachykardię. Podobieństwo między LPS i 2-AG jest widoczne także w tym, że w obydwu przypadkach podanie rimonabantu zmniejsza hipotensję, ale nie wpływa na tachykardię. Ponadto udowodniono, że LPS zwiększa syntezę 2-AG w płytkach [98]. Hemoperfuzja z wykorzystaniem kolumny wypełnionej polimyksyną B eliminowała podany wcześniej egzogenny 2-AG lub stymulowany za pomocą LPS endogenny 2-AG u świnki morskiej oraz osłabiała hipotensję wywołaną tymi związkami [80]. W przeciwieństwie do szczurów i świnek morskich, u myszy wykazano, że LPS powoduje hipotensję zależną od wzrostu stężenia AEA, a nie 2-AG. Do uwalniania 2-AG dochodziło natomiast pod wpływem PAF (czynnika aktywującego płytki krwi) [43].

Należy podkreślić, że u pacjentów ze wstrząsem septycznym również wzrasta stężenie 2-AG i AEA [33,105]. Stężenie 2-AG przed hemoperfuzją jest przy tym kilkadziesiąt razy wyższe niż AEA (tabela 1) [33]. Zastosowanie hemoperfuzji z kolumną wypełnioną polimyksyną B zwiększa u tych pacjentów ciśnienie krwi, ale także istotnie zmniejsza stężenie 2-AG, nie wpływając przy tym na stężenie AEA. Stężenia 2-AG i AEA nie zmieniają się natomiast istotnie u pacjentów, u których hemoperfuzja nie zwiększa ciśnienia krwi [33]. Uzyskane wyniki podkreślają istotną rolę 2-AG w hipotensji pacjentów ze wstrząsem septycznym, wskazując na hemoperfuzję polimyksyną B jako skuteczną postać terapii.

Endokannabinoidy są zaangażowane również w hipotensję towarzyszącą marskości wątroby u szczurów doświadczalnych. Stwierdzono przy tym zwiększone stężenie AEA w sercu i wątrobie, a 2-AG jedynie w wątrobie (tabela 1). Autorzy wskazują na potencjalne znaczenie antagonistów receptorów CB1 w terapii marskości wątroby, gdyż zapobiegały one hipotensji [5].

Endokannabinoidy mogą być także zaangażowane w powstawaniu zmian miażdżycowych. Do wzrostu stężenia AEA i 2-AG dochodziło bowiem w makrofagach izolowanych od szczurów i poddanych działaniu utlenionych lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Powodowało to akumulację cholesterolu w makrofagach [31]. Wykazano także, że zwiększone stężenie 2-AG, ale nie AEA, w zaawansowanej miażdżycy może wywoływać proces zapalny u myszy z hipercholesterolemią w sposób zależny od receptorów CB2 . W warunkach in vitro 2-AG silnie nasilał migrację ludzkich monocytów [59]. Ponadto u myszy z miażdżycą pozbawionych receptorów CB2 oraz apolipoproteiny E (ApoE) stężenie 2-AG jest mniejsze w porównaniu do myszy pozbawionych tylko ApoE [29]. U osób z miażdżycą stwierdzono zwiększone stężenie 2-AG i AEA we krwi [14,87].

Podsumowanie

Odkryty jako pierwszy endogenny kannabinoid anandamid – jest najlepiej zbadanym do tej pory przedstawicielem tej grupy kannabinoidów. W ostatnich latach coraz większe znaczenie przypisuje się innej endogennej cząsteczce – 2-arachidonyloglicerolowi. Związek ten odgrywa znaczącą rolę w regulacji układu krążenia przez bezpośrednie lub pośrednie, za pomocą swoich metabolitów, oddziaływanie na naczynia krwionośne i/lub pracę serca. Istotna rola 2-AG w stanach patologicznych może wskazywać na nowy punkt uchwytu terapii hipotensji występującej podczas wstrząsu różnego pochodzenia lub miażdżycy. Biorąc jednak pod uwagę szybki metabolizm 2-AG oraz często przeciwstawne skutki działania niezbędne jest prowadzenie dalszych intensywnych badań nad jego funkcją.

Przypisy

• 1. Annuzzi G., Piscitelli F., Di Marino L., Patti L., Giacco R., CostabileG., Bozzetto L., Riccardi G., Verde R., Petrosino S., Rivellese A.A., DiMarzo V.: Differential alterations of the concentrations of endocannabinoidsand related lipids in the subcutaneous adipose tissue ofobese diabetic patients. Lipids Health Dis., 2010; 9: 43
  Google Scholar
• 2. Awumey E.M., Hill S.K., Diz D.I., Bukoski R.D.: Cytochrome P-450metabolites of 2-arachidonoylglycerol play a role in Ca2+-inducedrelaxation of rat mesenteric arteries. Am. J. Physiol. Heart Circ.Physiol., 2008; 294: H2363-H2370
  Google Scholar
• 3. Baldassarri S., Bertoni A., Bagarotti A., Sarasso C., Zanfa M., CataniM.V., Avigliano L., Maccarrone M., Torti M., Sinigaglia F.: The endocannabinoid2-arachidonoylglycerol activates human platelets throughnon-CB1/CB2 receptors. J. Thromb. Haemost., 2008; 6: 1772-1779
  Google Scholar
• 4. Balvers M.G., Verhoeckx K.C., Witkamp R.F.: Development andvalidation of a quantitative method for the determination of 12endocannabinoids and related compounds in human plasma usingliquid chromatography-tandem mass spectrometry. J. Chromatogr.B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci., 2009; 877: 1583-1590
  Google Scholar
• 5. Bátkai S., Mukhopadhyay P., Harvey-White J., Kechrid R., PacherP., Kunos G.: Endocannabinoids acting at CB1 receptors mediate thecardiac contractile dysfunction in vivo in cirrhotic rats. Am. J. Physiol.Heart Circ. Physiol., 2007; 293: H1689-H1695
  Google Scholar
• 6. Bátkai S., Pacher P., Osei-Hyiaman D., Radaeva S., Liu J., Harvey–White J., Offertáler L., Mackie K., Rudd M.A., Bukoski R.D., KunosG.: Endocannabinoids acting at cannabinoid-1 receptors regulatecardiovascular function in hypertension. Circulation, 2004; 110:1996-2002
  Google Scholar
• 7. Ben-Shabat S., Fride E., Sheskin T., Tamiri T., Rhee M.H., Vogel Z.,Bisogno T., De Petrocellis L., Di Marzo V., Mechoulam R.: An entourageeffect: inactive endogenous fatty acid glycerol esters enhance2-arachidonoyl-glycerol cannabinoid activity. Eur. J. Pharmacol.,1998; 353: 23-31
  Google Scholar
• 8. Blankman J.L., Cravatt B.F.: Chemical probes of endocannabinoidmetabolism. Pharmacol. Rev., 2013; 65: 849-871
  Google Scholar
• 9. Bonz A., Laser M., Küllmer S., Kniesch S., Babin-Ebell J., Popp V.,Ertl G., Wagner J.A.: Cannabinoids acting on CB1 receptors decreasecontractile performance in human atrial muscle. J. Cardiovasc.Pharmacol., 2003; 41: 657-664
  Google Scholar
• 10. Castillo P.E., Younts T.J., Chávez A.E., Hashimotodani Y.: Endocannabinoidsignaling and synaptic function. Neuron, 2012 76: 70-81
  Google Scholar
• 11. Devane W.A., Hanus L., Breuer A., Pertwee R.G., Stevenson L.A.,Griffin G., Gibson D., Mandelbaum A., Etinger A., Mechoulam R.:Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoidreceptor. Science, 1992; 258: 1946-1949
  Google Scholar
• 12. Di Marzo V.: Endocannabinoid signaling in the brain: biosyntheticmechanisms in the limelight. Nat. Neurosci., 2011; 14: 9-15
  Google Scholar
• 13. Di Marzo V.: Endocannabinoids: synthesis and degradation. Rev.Physiol. Biochem. Pharmacol., 2006; 160: 1-24
  Google Scholar
• 14. Di Marzo V., Côté M., Matias I., Lemieux I., Arsenault B.J., CartierA., Piscitelli F., Petrosino S., Alméras N., Després J.P.: Changes inplasma endocannabinoid levels in viscerally obese men followinga 1 year lifestyle modification programme and waist circumferencereduction: associations with changes in metabolic risk factors.Diabetologia, 2009; 52: 213-217
  Google Scholar
• 15. Di Marzo V., De Petrocellis L.: Why do cannabinoid receptorshave more than one endogenous ligand? Philos. Trans. R. Soc. Lond.B. Biol. Sci., 2012; 367: 3216-3228
  Google Scholar
• 16. Di Marzo V., Petrosino S.: Endocannabinoids and the regulationof their levels in health and disease. Curr. Opin. Lipidol., 2007;18: 129-140
  Google Scholar
• 17. Di Marzo V., Verrijken A., Hakkarainen A., Petrosino S., MertensI., N. Lundbom F. Piscitelli J. Westerbacka, Soro-Paavonen A., MatiasI., Van Gaal L., Taskinen M.R.: Role of insulin as a negative regulatorof plasma endocanna-binoid levels in obese and nonobese subjects,Eur. J. Endocrinol., 2009; 161: 715-722
  Google Scholar
• 18. Duncan M., Millns P., Smart D., Wright J.E., Kendall D.A., RalevicV.: Noladin ether, a putative endocannabinoid, attenuates sensoryneurotransmission in the rat isolated mesenteric arterial bedvia a non-CB1/CB2 Gi/o linked receptor. Br. J. Pharmacol., 2004; 142:509-518
  Google Scholar
• 19. Engeli S., Bohnke J., Feldpausch M., Gorzelniak K., Janke J., BatkaiS., Pacher P., Harvey-White J., Luft F.C., Sharma A.M., Jordan J.:Activation of the peripheral endocannabinoid system in humanobesity. Diabetes, 2005; 54: 2838-2843
  Google Scholar
• 20. Gauthier K.M., Baewer D.V., Hittner S., Hillard C.J., NithipatikomK., Reddy D.S., Falck J.R., Campbell W.B.: Endothelium-derived2-arachidonylglycerol: an intermediate in vasodilatory eicosanoidrelease in bovine coronary arteries. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.,2005; 288: H1344-H1351
  Google Scholar
• 21. Giuffrida A., Piomelli D.: Isotope dilution GC/MS determinationof anandamide and other fatty acylethanolamides in rat blood plasma.FEBS Lett., 1998; 422: 373-376
  Google Scholar
• 22. Giuffrida A., Rodriguez de Fonseca F., Piomelli D.: Quantificationof bioactive acylethanolamides in rat plasma by electrospray massspectrometry. Anal. Biochem., 2000; 280: 87-93
  Google Scholar
• 23. Glaser S.T., Kaczocha M.: Cyclooxygenase-2 mediates anandamidemetabolism in the mouse brain. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2010;335: 380-388
  Google Scholar
• 24. Gonthier M.P., Hoareau L., Festy F., Matias I., Valenti M., BèsHoutmannS., Rouch C., Robert-Da Silva C., Chesne S., Lefebvre d’HellencourtC., Césari M., Di Marzo V., Roche R.: Identification of endocannabinoidsand related compounds in human fat cells. Obesity,2007; 15: 837-845
  Google Scholar
• 25. Gyombolai P., Pap D., Turu G., Catt K.J., Bagdy G., Hunyady L.:Regulation of endocannabinoid release by G proteins: a paracrinemechanism of G protein-coupled receptor action. Mol. Cell. Endocrinol.,2012; 353: 29-36
  Google Scholar
• 26. Hillard C.J., Ho W.S., Thompson J., Gauthier K.M., WheelockC.E., Huang H., Hammock B.D.: Inhibition of 2-arachidonoylglycerolcatabolism modulates vasoconstriction of rat middle cerebralartery by the thromboxane mimetic, U-46619. Br. J. Pharmacol.,2007; 152: 691-698
  Google Scholar
• 27. Ho W.S., Randall M.D.: Endothelium-dependent metabolismby endocannabinoid hydrolases and cyclooxygenases limits vasorelaxationto anandamide and 2-arachidonoylglycerol. Br. J. Pharmacol.,2007; 150: 641-651
  Google Scholar
• 28. Howlett A.C., Barth F., Bonner T.I., Cabral G., Casellas P., DevaneW.A., Felder C.C., Herkenham M., Mackie K., Martin B.R., MechoulamR., Pertwee R.G.: International Union of Pharmacology. XXVII. Classificationof cannabinoid receptors. Pharmacol. Rev., 2002; 54: 161-202
  Google Scholar
• 29. Hoyer F.F., Steinmetz M., Zimmer S., Becker A., Lütjohann D.,Buchalla R., Zimmer A., Nickenig G.: Atheroprotection via cannabinoidreceptor-2 is mediated by circulating and vascular cells in vivo.J. Mol. Cell. Cardiol., 2011; 51: 1007-1014
  Google Scholar
• 30. Járai Z., Wagner J.A., Goparaju S.K., Wang L., Razdan R.K., SugiuraT., Zimmer A.M., Bonner T.I., Zimmer A., Kunos G.: Cardiovasculareffects of 2-arachidonoyl glycerol in anesthetized mice. Hypertension,2000; 35: 679-684
  Google Scholar
• 31. Jiang L.S., Pu J., Han Z.H., Hu L.H., He B.: Role of activated endocannabinoidsystem in regulation of cellular cholesterol metabolismin macrophages. Cardiovasc. Res., 2009; 81: 805-813
  Google Scholar
• 32. Kagota S., Yamaguchi Y., Nakamura K., Sugiura T., Waku K., KunitomoM.: 2-Arachidonoylglycerol, a candidate of endothelium-derivedhyperpolarizing factor. Eur. J. Pharmacol., 2001; 415: 233-238
  Google Scholar
• 33. Kase Y., Obata T., Okamoto Y., Iwai K., Saito K., Yokoyama K., TakinamiM., Tanifuji Y.: Removal of 2-arachidonylglycerol by directhemoperfusion therapy with polymyxin B immobilized fibers benefitspatients with septic shock. Ther. Apher. Dial., 2008; 12: 374-380
  Google Scholar
• 34. Keown O.P., Winterburn T.J., Wainwright C.L., Macrury S.M.,Neilson I., Barrett F., Leslie S.J., Megson I.L.: 2-arachidonyl glycerolactivates platelets via conversion to arachidonic acid and notby direct activation of cannabinoid receptors. Br. J. Clin. Pharmacol.,2010; 70: 180-188
  Google Scholar
• 35. Kingsley P.J., Marnett L.J.: Analysis of endocannabinoids by Ag+ coordinationtandem mass spectrometry. Anal. Biochem., 2003; 314: 8-15
  Google Scholar
• 36. Koga D., Santa T., Fukushima T., Homma H., Imai K.: Liquidchromatographic-atmospheric pressure chemical ionization massspectrometric determination of anandamide and its analogs in ratbrain and peripheral tissues. J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. Appl.,1997; 690: 7-13
  Google Scholar
• 37. Kondo S., Kondo H., Nakane S., Kodaka T., Tokumura A., WakuK., Sugiura T.: 2-Arachidonoylglycerol, an endogenous cannabinoidreceptor agonist: identification as one of the major species of monoacylglycerolsin various rat tissues, and evidence for its generationthrough Ca2+-dependent and -independent mechanisms. FEBSLett., 1998; 429: 152-156
  Google Scholar
• 38. Kurihara J., Nishigaki M., Suzuki S., Okubo Y., Takata Y., NakaneS., Sugiura T., Waku K., Kato H.: 2-Arachidonoylglycerol and anandamideoppositely modulate norepinephrine release from the rat heartsympathetic nerves. Jpn. J. Pharmacol., 2001; 87: 93-96
  Google Scholar
• 39. Kwolek G., Zakrzeska A., Kozłowska H., Malinowska B.: Influenceof anandamide, the endogenous agonist of cannabinoid receptors onthe circulatory system. Postępy Hig. Med. Dośw., 2005; 59: 208-218
  Google Scholar
• 40. Lake K.D., Compton D.R., Varga K., Martin B.R., Kunos G.: Cannabinoid-inducedhypotension and bradycardia in rats mediatedby CB1-like cannabinoid receptors. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997;281: 1030-1037
  Google Scholar
• 41. Lépicier P., Bouchard J.F., Lagneux C., Lamontagne D.: Endocannabinoidsprotect the rat isolated heart against ischaemia. Br. J.Pharmacol., 2003; 139: 805-815
  Google Scholar
• 42. Liao Y., Bin J., Asakura M., Xuan W., Chen B., Huang Q., Xu D., LedentC., Takashima S., Kitakaze M.: Deficiency of type 1 cannabinoidreceptors worsens acute heart failure induced by pressure overloadin mice. Eur. Heart. J., 2012; 33: 3124-3133
  Google Scholar
• 43. Liu J., Batkai S., Pacher P., Harvey-White J., Wagner J.A., CravattB.F., Gao B., Kunos G.: Lipopolysaccharide induces anandamide synthesisin macrophages via CD14/MAPK/phosphoinositide 3-kinase/NF-κB independently of platelet-activating factor. J. Biol. Chem.,2003; 278: 45034-45039
  Google Scholar
• 44. Maccarrone M., Rossi S., Bari M., De Chiara V., Fezza F., MusellaA., Gasperi V., Prosperetti C., Bernardi G., Finazzi-Agrò A., CravattB.F., Centonze D.: Anandamide inhibits metabolism and physiologicalactions of 2-arachidonoylglycerol in the striatum. Nat. Neurosci.,2008; 11: 152-159
  Google Scholar
• 45. Maeda N., Osanai T., Kushibiki M., Fujiwara T., Tamura Y., OowadaS., Higuma T., Sasaki S., Yokoyama J., Yoshimachi F., MatsunagaT., Hanada H., Okumura K.: Increased serum anandamide level atruptured plaque site in patients with acute myocardial infarction.Fundam. Clin. Pharmacol., 2009; 23: 351-357
  Google Scholar
• 46. Malinowska B., Baranowska-Kuczko M., Schlicker E.: Triphasicblood pressure responses to cannabinoids: do we understand themechanism? Br. J. Pharmacol., 2012; 165: 2073-2088
  Google Scholar
• 47. Malinowska B., Kwolek G., Gothert M.: Anandamide and methanandamideinduce both vanilloid VR1- and cannabinoid CB1 receptor–mediated changes in heart rate and blood pressure in anaesthetizedrats. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 2001; 364: 562-569
  Google Scholar
• 48. Malinowska B., Lupinski S., Godlewski G., Baranowska U., SchlickerE.: Role of endocannabinoids in cardiovascular shock. J. Physiol.Pharmacol., 2008; 59, Suppl. 8: 91-107
  Google Scholar
• 49. Malinowska B., Zakrzeska A., Kurz C.M., Göthert M., Kwolek G.,Wielgat P., Braszko J.J., Schlicker E.: Involvement of central b2-adrenergic,NMDA and thromboxane A2 receptors in the pressor effectof anandamide in rats. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol.,2010; 381: 349-360
  Google Scholar
• 50. Matsuda K., Mikami Y., Takeda K., Fukuyama S., Egawa S., SunamuraM., Maruyama I., Matsuno S.: The cannabinoid 1 receptorantagonist, AM251, prolongs the survival of rats with severe acutepancreatitis. Tohoku J. Exp. Med., 2005; 207: 99-107
  Google Scholar
• 51. Matsuda L.A., Lolait S.J., Brownstein M.J., Young A.C., BonnerT.I.: Structure of a cannabinoid receptor and functional expressionof the cloned cDNA. Nature, 1990; 346: 561-564
  Google Scholar
• 52. McAllister S.D., Glass M.: CB1 and CB2 receptor-mediated signalling:a focus on endocannabinoids. Prostaglandins Leukot. Essent.Fatty Acids, 2002; 66: 161-171
  Google Scholar
• 53. Mechoulam R., Ben-Shabat S., Hanus L., Ligumsky M., KaminskiN.E., Schatz A.R., Gopher A., Almog S., Martin B.R., Compton D.R.,Pertwee R.G., Griffin G., Bayewitch M., Barg J., Vogel Z.: Identificationof an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, thatbinds to cannabinoid receptors. Biochem. Pharmacol., 1995; 50: 83-90
  Google Scholar
• 54. Mechoulam R., Fride E., Ben-Shabat S., Meiri U., Horowitz M.G.:Carbachol, an acetylcholine receptor agonist, enhances productionin rat aorta of 2-arachidonoyl glycerol, a hypotensive endocannabinoid.Eur. J. Pharmacol., 1998; 362: R1-R3
  Google Scholar
• 55. Miller L.K., Devi L.A.: The highs and lows of cannabinoid receptorexpression in disease: mechanisms and their therapeutic implications.Pharmacol. Rev., 2011; 63: 461-470
  Google Scholar
• 56. Mimura T., Oka S., Koshimoto H., Ueda Y., Watanabe Y., SugiuraT.: Involvement of the endogenous cannabinoid 2 ligand 2-arachidonylglicerol in allergic inflamation. Int. Arch. Allergy. Immunol.,2012; 159: 149-156
  Google Scholar
• 57. Molderings G.J., Likungu J., Göthert M.: Presynaptic cannabinoidand imidazoline receptors in the human heart and their potentialrelationship. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 1999;360: 157-164
  Google Scholar
• 58. Montecucco F., Di Marzo V.: At the heart of the matter: the endocannabinoidsystem in cardiovascular function and dysfunction.Trends Pharmacol. Sci., 2012; 33: 331-340
  Google Scholar
• 59. Montecucco F., Matias I., Lenglet S., Petrosino S., Burger F., PelliG., Braunersreuther V., Mach F., Steffens S., Di Marzo V.: Regulationand possible role of endocannabinoids and related mediators inhypercholesterolemic mice with atherosclerosis. Atherosclerosis,2009; 205: 433-441
  Google Scholar
• 60. Mukhopadhyay P., Bátkai S., Rajesh M., Czifra N., Harvey-WhiteJ., Haskó G., Zsengeller Z., Gerard N.P., Liaudet L., Kunos G., PacherP.: Pharmacological inhibition of CB1 cannabinoid receptor protectsagainst doxorubicin-induced cardiotoxicity. J. Am. Coll. Cardiol.,2007; 50: 528-536
  Google Scholar
• 61. Munro S., Thomas K.L., Abu-Shaar M.: Molecular characterizationof a peripheral receptor for cannabinoids. Nature, 1993; 365:61-65
  Google Scholar
• 62. Murataeva N., Straiker A., Mackie K.: Parsing the players: 2‐arachidonoylglycerol synthesis and degradation in the CNS. Br. J.Pharmacol., 2014; 171: 1379-1391
  Google Scholar
• 63. Nomura D.K., Morrison B.E., Blankman J.L., Long J.Z., Kinsey S.G.,Marcondes M.C., Ward A.M., Hahn Y.K., Lichtman A.H., Conti B., CravattB.F.: Endocannabinoid hydrolysis generates brain prostaglandinsthat promote neuroinflammation. Science, 2011; 334: 809-813
  Google Scholar
• 64. Obata T., Sakurai Y., Kase Y., Tanifuji Y., Horiguchi T.: Simultaneousdetermination of endocannabinoids (arachidonylethanolamideand 2-arachidonylglycerol) and isoprostane (8-epiprostaglandin F2α)by gas chromatography-mass spectrometry-selected ion monitoringfor medical samples. J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. LifeSci., 2003; 792: 131-140
  Google Scholar
• 65. Pacher P., Bátkai S., Kunos G.: The endocannabinoid system asan emerging target of pharmacotherapy. Pharmacol. Rev., 2006;58: 389-462
  Google Scholar
• 66. Pacher P, Kunos G. The endocannabinoid system as an emergingtarget of pharmacotherapy. FEBS J., 2013; 280: 1918-1943
  Google Scholar
• 67. Pacher P., Mukhopadhyay P., Mohanraj R., Godlewski G., BátkaiS., Kunos G.: Modulation of the endocannabinoid system in cardiovasculardisease: therapeutic potential and limitations. Hypertension,2008; 52: 601-607
  Google Scholar
• 68. Pagotto U., Marsicano G., Fezza F., Theodoropoulou M., GrüblerY., Stalla J., Arzberger T., Milone A., Losa M., Di Marzo V., Lutz B.,Stalla G.K.: Normal human pituitary gland and pituitary adenomasexpress cannabinoid receptor type 1 and synthesize endogenouscannabinoids: first evidence for a direct role of cannabinoids onhormone modulation at the human pituitary level. J. Clin. Endocrinol.Metab., 2001; 86: 2687-2696
  Google Scholar
• 69. Pertwee R.G.: The pharmacology of cannabinoid receptors andtheir ligands: an overview. Int. J. Obes., 2006; 30: S13-S18
  Google Scholar
• 70. Pertwee R.G., Howlett A.C., Abood M.E., Alexander S.P., Di MarzoV., Elphick M.R., Greasley P.J., Hansen H.S., Kunos G., Mackie K.,Mechoulam R., Ross R.A.: International Union of Basic and ClinicalPharmacology. LXXIX. Cannabinoid receptors and their ligands:beyond CB1 and CB2. Pharmacol. Rev., 2010; 62: 588-631
  Google Scholar
• 71. Petersen G., Moesgaard B., Schmid P.C., Schmid H.H., BroholmH., Kosteljanetz M., Hansen H.S.: Endocannabinoid metabolism inhuman glioblastomas and meningiomas compared to human non–tumour brain tissue. J. Neurochem., 2005; 93: 299-309
  Google Scholar
• 72. Quercioli A., Pataky Z., Vincenti G., Makoundou V., Di Marzo V.,Montecucco F., Carballo S., Thomas A., Staub C., Steffens S., SeimbilleY., Golay A., Ratib O., Harsch E., Mach F., Schindler T.H.: Elevatedendocannabinoid plasma levels are associated with coronarycirculatory dysfunction in obesity. Eur. Heart. J., 2011; 32: 1369-1378
  Google Scholar
• 73. Rademacher D.J., Patel S., Ho W.S., Savoie A.M., Rusch N.J., GauthierK.M., Hillard C.J.: U-46619 but not serotonin increases endocannabinoidcontent in middle cerebral artery: evidence for functionalrelevance. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., 2005; 288: H2694-H2701
  Google Scholar
• 74. Rajesh M., Mukhopadhyay P., Bátkai S., Haskó G., Liaudet L., HuffmanJ.W., Csiszar A., Ungvari Z., Mackie K., Chatterjee S., Pacher P.:CB2-receptor stimulation attenuates TNF-α-induced human endothelialcell activation, transendothelial migration of monocytes, andmonocyte-endothelial adhesion. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol.,2007; 293: H2210-H2218
  Google Scholar
• 75. Rajesh M., Mukhopadhyay P., Haskó G., Huffman J.W., MackieK., Pacher P.: CB2 cannabinoid receptor agonists attenuate TNF-α-induced human vascular smooth muscle cell proliferation and migration.Br. J. Pharmacol., 2008; 153: 347-357
  Google Scholar
• 76. Rudź R., Baranowska U., Malinowska B.: Function of cannabinoidsin heart failure. Postępy Hig. Med. Dośw., 2008; 62: 174-184
  Google Scholar
• 77. Rudź R., Schlicker E., Baranowska U., Marciniak J., Karabowicz P.,Malinowska B.: Acute myocardial infarction inhibits the neurogenictachycardic and vasopressor response in rats via presynaptic cannabinoidtype 1 receptor. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2012; 343: 198-205
  Google Scholar
• 78. Russo E.B.: History of cannabis and its preparation in saga, science,and sobriquet. Chem. Biodivers., 2007; 4: 1614-1648
  Google Scholar
• 79. Schlicker E., Kathmann M.: Modulation of transmitter releasevia presynaptic cannabinoid receptors. Trends Pharmacol. Sci.,2001; 22: 565-572
  Google Scholar
• 80. Shiga N., Nemoto K., Shimada Y., Nakanowatari Y., Ninomiya N.,Yamamoto Y.: Elimination of 2-arachidonoylglycerol action by directhemoperfusion through immobilized polymyxin B fibers: anexperimental study in conscious guinea pigs. Ther. Apher. Dial.,2006; 10: 504-509
  Google Scholar
• 81. Shimizu T., Tanaka K., Nakamura K., Taniuchi K., Yokotani K.:Brain phospholipase C, diacylglycerol lipase and monoacylglycerollipase are involved in (±)-epibatidine-induced activation of centraladrenomedullary outflow in rats. Eur. J. Pharmacol., 2012; 691: 93-102
  Google Scholar
• 82. Shimizu T., Tanaka K., Yokotani K.: Stimulatory and inhibitoryroles of brain 2-arachidonoylglycerol in bombesin-induced centralactivation of adrenomedullary outflow in rats. J. Pharmacol. Sci.,2013; 121: 157-171
  Google Scholar
• 83. Stanke-Labesque F., Mallaret M., Lefebvre B., Hardy G., CaronF., Bessard G.: 2-Arachidonoyl glycerol induces contraction of isolatedrat aorta: role of cyclooxygenase-derived products. Cardiovasc.Res., 2004; 63: 155-160
  Google Scholar
• 84. Stanley C.P., O›Sullivan S.E.: Cyclooxygenase metabolism mediatesvasorelaxation to 2-arachidonoylglycerol (2-AG) in humanmesenteric arteries. Pharmacol. Res., 2014; 81C: 74-82
  Google Scholar
• 85. Stefano G.B., Bilfinger T.V., Rialas C.M., Deutsch D.G.: 2-arachidonyl-glycerolstimulates nitric oxide release from human immuneand vascular tissues and invertebrate immunocytes by cannabinoidreceptor 1. Pharmacol. Res., 2000; 42: 317-322
  Google Scholar
• 86. Su J.Y., Vo A.C.: 2-Arachidonylglyceryl ether and abnormal cannabidiol-inducedvascular smooth muscle relaxation in rabbit pulmonaryarteries via receptor-pertussis toxin sensitive G proteins–ERK1/2 signaling. Eur. J. Pharmacol., 2007; 559: 189-195
  Google Scholar
• 87. Sugamura K., Sugiyama S., Nozaki T., Matsuzawa Y., Izumiya Y.,Miyata K., Nakayama M., Kaikita K., Obata T., Takeya M., Ogawa H.:Activated endocannabinoid system in coronary artery disease andantiinflammatory effects of cannabinoid 1 receptor blockade onmacrophages. Circulation, 2009; 119: 28-36
  Google Scholar
• 88. Sugiura T., Kishimoto S., Oka S., Gokoh M.: Biochemistry, pharmacologyand physiology of 2-arachidonoylglycerol, an endogenouscannabinoid receptor ligand. Prog. Lipid. Res., 2006; 45: 405-446
  Google Scholar
• 89. Sugiura T., Kobayashi Y., Oka S., Waku K.: Biosynthesis and degradationof anandamide and 2-arachidonoylglycerol and their possiblephysiological significance. Prostaglandins Leukot. Essent. FattyAcids, 2002; 66: 173-192
  Google Scholar
• 90. Sugiura T., Kodaka T., Nakane S., Kishimoto S., Kondo S., WakuK.: Detection of an endogenous cannabimimetic molecule, 2-arachidonoylglycerol,and cannabinoid CB1 receptor mRNA in humanvascular cells: is 2-arachidonoylglycerol a possible vasomodulator?Biochem. Biophys. Res. Commun., 1998; 243: 838-843
  Google Scholar
• 91. Sugiura T., Kodaka T., Nakane S., Miyashita T., Kondo S., SuharaY., Takayama H., Waku K., Seki C., Baba N., Ishima Y.: Evidence thatthe cannabinoid CB1 receptor is a 2-arachidonoylglycerol receptor.Structure-activity relationship of 2-arachidonoylglycerol, ether–linked analogues, and related compounds. J. Biol. Chem., 1999; 274:2794-2801
  Google Scholar
• 92. Sugiura T., Kondo S., Sukagawa A., Nakane S., Shinoda A., ItohK., Yamashita A., Waku K.: 2-Arachidonoylglycerol: a possible endogenouscannabinoid receptor ligand in brain. Biochem. Biophys.Res. Commun., 1995; 215: 89-97
  Google Scholar
• 93. Szekeres M., Nádasy G.L., Turu G., Soltész-Katona E., Tóth Z.E.,Balla A., Catt K.J., Hunyady L.: Angiotensin II induces vascular endocannabinoidrelease, which attenuates its vasoconstrictor effectvia CB1 cannabinoid receptors. J. Biol. Chem., 2012; 287: 31540-31550
  Google Scholar
• 94. Tam J., Trembovler V., Di Marzo V., Petrosino S., Leo G., AlexandrovichA., Regev E., Casap N., Shteyer A., Ledent C., Karsak M.,Zimmer A., Mechoulam R., Yirmiya R., Shohami E., Bab I.: The cannabinoidCB1 receptor regulates bone formation by modulating adrenergicsignaling. FASEB J., 2008; 22: 285-294
  Google Scholar
• 95. Tanimura A., Yamazaki M., Hashimotodani Y., Uchigashima M.,Kawata S., Abe M., Kita Y., Hashimoto K., Shimizu T., Watanabe M.:The endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol produced by diacylglycerollipase a mediates retrograde suppression of synaptic transmission.Neuron, 2010; 65: 320-327
  Google Scholar
• 96. Turu G., Várnai P., Gyombolai P., Szidonya L., Offertaler L., BagdyG., Kunos G., Hunyady L.: Paracrine transactivation of the CB1 cannabinoidreceptor by AT1 angiotensin and other Gq/11 protein-coupledreceptors. J. Biol. Chem., 2009; 284: 16914-16921
  Google Scholar
• 97. Ueda N., Tsuboi K., Uyama T., Ohnishi T.: Biosynthesis and degradationof the endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol. Biofactors,2011; 37: 1-7
  Google Scholar
• 98. Varga K., Wagner J.A., Bridgen D.T., Kunos G.: Platelet- and macrophage-derivedendogenous cannabinoids are involved in endotoxin-inducedhypotension. FASEB J., 1998; 12: 1035-1044
  Google Scholar
• 99. Wagner J.A., Abesser M., Harvey-White J., Ertl G.: 2-Arachidonylglycerolacting on CB1 cannabinoid receptors mediates delayedcardioprotection induced by nitric oxide in rat isolated hearts. J.Cardiovasc. Pharmacol., 2006; 47: 650-655
  Google Scholar
• 100. Wagner J.A., Abesser M., Karcher J., Laser M., Kunos G.: Coronaryvasodilator effects of endogenous cannabinoids in vasopressin-preconstrictedunpaced rat isolated hearts. J. Cardiovasc. Pharmacol.,2005; 46: 348-355
  Google Scholar
• 101. Wagner J.A., Hu K., Bauersachs J., Karcher J., Wiesler M., GoparajuS.K., Kunos G., Ertl G.: Endogenous cannabinoids mediatehypotension after experimental myocardial infarction. J. Am. Coll.Cardiol., 2001; 38: 2048-2054
  Google Scholar
• 102. Wagner J.A., Varga K., Ellis E.F., Rzigalinski B.A., Martin B.R.,Kunos G.: Activation of peripheral CB1 cannabinoid receptors in haemorrhagicshock. Nature, 1997; 390: 518-521
  Google Scholar
• 103. Wahn H., Wolf J., Kram F., Frantz S., Wagner J.A.: The endocannabinoidarachidonyl ethanolamide (anandamide) increases pulmonaryarterial pressure via cyclooxygenase-2 products in isolated rabbitlungs. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., 2005; 289: H2491-H2496
  Google Scholar
• 104. Wang P.F., Jiang L.S., Bu J., Huang X.J., Song W., Du Y.P., HeB.: Cannabinoid-2 receptor activation protects against infarct andischemia-reperfusion heart injury. J. Cardiovasc. Pharmacol., 2012;59: 301-307
  Google Scholar
• 105. Wang Y., Liu Y., Ito Y., Hashiguchi T., Kitajima I., YamakuchiM., Shimizu H., Matsuo S., Imaizumi H., Maruyama I.: Simultaneousmeasurement of anandamide and 2-arachidonoylglycerol by polymyxinB-selective adsorption and subsequent high-performanceliquid chromatography analysis: increase in endogenous cannabinoidsin the sera of patients with endotoxic shock. Anal. Biochem.,2001; 294: 73-82
  Google Scholar
• 106. Weis F., Beiras-Fernandez A., Sodian R., Kaczmarek I., ReichartB., Beiras A., Schelling G., Kreth S.: Substantially altered expressionpattern of cannabinoid receptor 2 and activated endocannabinoidsystem in patients with severe heart failure. J. Mol. Cell. Cardiol.,2010; 48: 1187-1193
  Google Scholar
• 107. Zoerner A.A., Gutzki F.M., Batkai S., May M., Rakers C., Engeli S.,Jordan J., Tsikas D.: Quantification of endocannabinoids in biologicalsystems by chromatography and mass spectrometry: a comprehensivereview from an analytical and biological perspective. Biochim.Biophys. Acta, 2011; 1811: 706-723
  Google Scholar
• 108. Zygmunt P.M., Ermund A., Movahed P., Andersson D.A., SimonsenC., Jönsson B.A., Blomgren A., Birnir B., Bevan S., EschalierA., Mallet C., Gomis A., Högestätt E.D.: Monoacylglycerols activateTRPV1- a link between phospholipase C and TRPV1. PLoS One,2013; 8: e81618
  Google Scholar
• 109. Zygmunt P.M., Petersson J., Andersson D.A., Chuang H., SørgårdM., Di Marzo V., Julius D., Högestätt E.D.: Vanilloid receptors on sensorynerves mediate the vasodilator action of anandamide. Nature,1999; 400: 452-457
  Google Scholar

Pełna treść artykułu