Znaczenie kwasu γ-linolenowego w profilaktyce i terapii
Małgorzata Białek 1 , Jarosława Rutkowska 1Abstrakt
Etiologia schorzeń dietozależnych jest ściśle związana z czynnikami żywieniowymi. Szczególną rolę przypisuje się głównie ilości spożywanego tłuszczu oraz profilowi kwasów tłuszczowych, zarówno ilościowemu jak i jakościowemu. W profilaktyce i terapii tych chorób niezwykle istotną rolę odgrywa właściwa podaż nienasyconych kwasów tłuszczowych, które mają szczególne znaczenie zdrowotne. Kwas γ-linolenowy (GLA), zawierający w łańcuchu węglowym aż trzy wiązania podwójne, zwany także kwasem all cis 6,9,12 – oktadekatrienowym, zaliczany jest do rodziny n-6 kwasów tłuszczowych. Pełni on w organizmie ludzkim ważne biologicznie funkcje, m.in. stanowi substrat do syntezy eikozanoidów, bierze udział w transporcie i utlenianiu cholesterolu, a także jest jednym ze składników lipidów błonowych. Jego niewystarczająca podaż w diecie lub upośledzona synteza jest przyczyną wielu schorzeń o podłożu zapalnym i degeneracyjnym. Bogatym źródłem tego kwasu są oleje roślinne, do niedawna wykorzystywane jedynie w medycynie ludowej. Współcześnie prowadzone badania, zarówno na modelach zwierzęcych jak i z udziałem ludzi, wskazują na ich potencjalne korzystne właściwości w zapobieganiu i wspomaganiu leczenia m.in.: atopowego zapalenia skóry, chorób układu sercowo-naczyniowego, cukrzycy, nowotworów oraz reumatoidalnego zapalenia stawów.
Wprowadzenie
Choroby układu sercowo-naczyniowego, otyłość, cukrzyca oraz nowotwory są według WHO zaliczane do tzw. chorób dietozależnych, które mogą być spowodowane niedostatecznym lub nadmiernym spożyciem pewnych składników żywności oraz niezdolnością organizmu do ich wchłaniania i wykorzystania [22]. Schorzenia te są najpoważniejszymi problemami zdrowotnymi w społeczeństwach krajów rozwiniętych. Niezaprzeczalnie są związane z niekorzystnymi zmianami, jakie zaszły na przestrzeni ostatnich dziesięcioleci w stylu życia i sposobie odżywiania tych populacji. Liczne czynniki środowiskowe, m.in. palenie tytoniu, mała aktywność fizyczna oraz nieracjonalne żywienie wyraźnie oddzia- łują na rozwój i przebieg wielu chorób. Badania nad rolą czynników dietetycznych w dynamice chorób związanych z żywieniem od lat kierują uwagę naukowców na grupę niezbędnych nienasyconych kwasów tłuszczowych (NNKT) z rodzin n-3 i n-6. Do grupy NNKT zaliczane są wielonienasycone kwasy tłuszczowe (PUFA), które nie są wytwarzane w organizmie ludzkim, gdyż nie mają one zdolności wbudowywania wiązań podwójnych przy węglach 3 i 6 (licząc od grupy metylowej) łańcucha węglowego. Dlatego też za niezbędne uważa się kwasy linolowy (LA) (n-6) oraz α-linolenowy (ALA) (n-3). Jednak kwasy te należy traktować, jako swego rodzaju substraty [26], gdyż pełnia ich właściwości ujawnia się dopiero wówczas, gdy ulegają w organizmie ludzkim przemianom, których początkowym etapem jest naprzemienne wbudowywanie do ich łańcuchów wiązań podwójnych przez desaturazy oraz wydłużanie ich łańcuchów o dwa atomy węgla z udziałem elongaz. W wyniku tych przemian powstają kwasy tłuszczowe, które pełnią w organizmie człowieka ważne i zróżnicowane fizjologicznie funkcje, m.in. są substratem do biosyntezy eikozanoidów, biorą udział w transporcie i utlenianiu cholesterolu, a także są składnikami lipidów błonowych [1,51]. Szlak przemian prekursorowych kwasów tłuszczowych z rodzin n-3 i n-6 przedstawia ryc. 1.
Kwas γ-linolenowy – GL
Kwas γ-linolenowy (GLA) jest wielonienasyconym kwasem tłuszczowym, którego łańcuch jest zbudowany z 18 atomów węgla i zawiera w swojej strukturze 3 wiązania podwójne. Inne jego nazwy to kwas 18:3 n-6 lub kwas all cis 6,9,12-oktadekatrienowy. GLA powstaje w wyniku działania Δ–6 desaturazy i jest pierwszym produktem w przemianie kwasu linolowego do kwasu dihomo-γ-linolenowego (DGLA) oraz arachidonowego (AA). DGLA jest bezpośrednim prekursorem prostaglandyn serii 1 (PGE1), tromboksanów i leukotrienów serii 3 (odpowiednio: TBX3 i LT3), natomiast AA – prostaglandyn serii 2 (PGE2) oraz tromboksanów i leukotrienów serii 4 (TBX4 i LT4). Prostaglandyna E1 wiąże się z receptorami powierzchniowymi w mięśniach gładkich, zwiększając wewnątrzkomórkowy poziom cAMP. Przez konwersję do PGE1 kwas γ-linolenowy wykazuje działanie przeciwzapalne i antyproliferacyjne oraz potencjalną zdolność do obniżania stężenia lipidów [25].
DGLA może być przekształcany do PGE1 przez szlak cyklooksygenazy (COX) i/lub do 15-HETE (kwasu 15-hydroksy-8,11,13-eikozatetraenowego) przez szlak 15-lipooksygenazy (15-LOX). 15–HETE może hamować powstawanie pochodzących od kwasu arachidonowego prozapalnych produktów działania 5-lipooksygenazy (5-LOX) [33,51]. Zdolność organizmu do wytwarzania metabolitów szeregu n-3 i n- 6 zależy od aktywności Δ–6 desaturazy, enzymu przekształcającego LA w GLA. Jest to enzym mikrosomalny, związany z błoną siateczki śródplazmatycznej, należący do grupy desaturaz acylo-CoA (niehemowych ferroprotein o strukturze trzeciorzędowej) [22,50]. Jego aktywność można oznaczyć przez pomiar ilości AA powstającego z LA w warunkach in vitro oraz przez wyznaczenie stosunku stężenia GLA do stężenia LA we krwi obwodowej lub tkankach (tzw. indeks Δ–6 desaturazy) [65,76].
Enzym Δ–6 desaturaza występuje u ludzi w niewielkich ilościach [45]. U człowieka największą ekspresję tego enzymu stwierdzono w wątrobie, mózgu (w neuronach i astrocytach), kardiomiocytach (w okresie niemowlę- cym), komórkach miąższu płuc oraz komórkach siatkówki. Zawartość Δ–6 desaturazy w wątrobie dorosłego człowieka jest 6-krotnie niższa w porównaniu z wątrobą płodu [22,81].
Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że na aktywność tego enzymu wpływa gatunek, płeć oraz wiek [54]. Ponadto wykazano zmiany aktywności Δ–6 desaturazy pod wpływem czynników dietetycznych, hormonalnych oraz stanów patologicznych [17,24,57,76]. Hamująco na aktywność tego enzymu wpływa dieta wysokotłuszczowa [23,57], niskoenergetyczna, niskobiałkowa oraz z dużą zawartością nasyconych KT [65]. Na skutek zjawiska konkurencji o ten enzym, jakie istnieje między kwasami tłuszczowymi z rodzin n-3 i n-6, obniżoną aktywność Δ–6 desaturazy stwierdza się podczas wzbogacania diety w WKT [7]. Inhibitorami aktywności tego enzymu są także galusan propylu – powszechnie stosowany w produkcji żywności związek o właściwościach przeciwutleniających [65], izomery trans kwasów tłuszczowych, cholesterol, alkohol etylowy oraz wapń, cynk, witamina B12 i kwas foliowy [46,64,76]. O miejsce wiązania z substratami konkurują nasycone kwasy tłuszczowe, nienasycone kwasy tłuszczowe o konfiguracji trans i cholesterol [14].Obniżoną aktywność Δ-6 desaturazy stwierdzono ponadto u osób poddanych suplementacji sprzężonymi dienami kwasu linolowego (CLA) [71]. Natomiast zwiększoną aktywność Δ–6 desaturazy stwierdzono podczas stosowania diety niskotłuszczowej [23,57] oraz przy niedoborach kwasów z rodziny n-3, co wiązało się z nasiloną ekspresja mRNA dla tego enzymu [24]. Hormony, takie jak glikokortykosteroidy, mineralokortykosteroidy, glukagon, adrenalina, hormon adrenokortykotropowy osłabiają fizjologiczne funkcje Δ–6 desaturazy, jedynie insulina zwiększa jego aktywność. Związane jest to ze stymulacją procesu transkrypcji mRNA Δ–6 desaturazy przez insulinę oraz ze wzrostem zawartości cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) wewnątrz komórek pod wpływem pozostałych hormonów. W badaniu przeprowadzonym na szczurach z cukrzycą wywołaną alloksanem, wykazano znacznie osłabioną aktywność Δ–6 desaturazy w mikrosomach wątrobowych, która po podaniu insuliny została przywrócona. Po wcześniejszym podaniu zwierzętom aktynomycyny D inhibitorem syntezy RNA, podanie insuliny nie wywołało takiego skutku. Dlatego sugeruje się, że insulina jest hormonem, który indukuje osłabioną w cukrzycy syntezę Δ–desaturazy, za pośrednictwem pobudzania transkrypcji jej mRNA [8].
Niektóre patologiczne stany organizmu są związane ze zmianami aktywności Δ–6 desaturazy. Zaliczyć do nich można infekcje wirusowe, zespół napięcia przedmiesiączkowego, wyprysk dziecięcy, reumatoidalne zapalenie stawów, nowotwory, choroby układu sercowo-naczyniowego, a także stany patologiczne mózgu i obwodowej tkanki nerwowej – schizofrenię, demencję starczą, chorobę Alzheimera [19,72].
Kwasy tłuszczowe są głównymi związkami w utrzymaniu prawidłowej struktury i funkcjonowania skóry. Warstwa rogowa naskórka (epidermy) zawiera 11% lipidów, w której występują: nieprzepuszczające wody glikolipidy, lipidy spoiwa międzykomórkowego (cement międzykomórkowy) oraz lipidy tworzące płaszcz hydrolipidowy skóry (NMF). Lipidy spoiwa międzykomórkowego łączą komórki warstwy rogowej naskórka, zapewniając jej spoistość, zabezpieczają skórę przed możliwością przenikania obcych substancji z zewnątrz oraz stanowią barierę przed ubytkiem wody zapewniając skórze miękkość i elastyczność. Lipidy chroniące NMF tworzą razem z nim układ ciekłokrystaliczny, który pokrywa zrogowaciałe korneocyty (powstające z keratynocytów w procesie keratynizacji epidermy). Nienasycone wolne kwasy tłuszczowe występujące w NMF są m.in. odpowiedzialne za utrzymanie kwa- śnego pH skóry (około 5,5) stanowiącego dodatkową barierę ochronną skóry [51,63].
Lipidy warstwy rogowej epidermy w 45% są reprezentowane przez ceramidy (należące do sfingolipidów), w których aż 74% ilościowego udziału stanowią NNKT. Zauważono, że ilość ceramidów w epidermie zmniejsza się z wiekiem powodując, że skóra staje się bardziej wrażliwa i szorstka [49,77]. Stwierdzono, że 12% ilościowego udziału NNKT stanowi kwas linolowy. Ponieważ keratynocyty – komórki nabłonkowe stanowiące 80% masy epidermy nie wytwarzają enzymów Δ–6 i Δ–5 desaturazy i nie zachodzi w skórze przemiana LA w GLA, do zachowania jej prawidłowego wyglądu i funkcji niezwykle ważna jest m.in. aplikacja NNKT na powierzchnię skóry [51].
Aspekty żywieniowe GL
W piśmiennictwie nie stwierdzono niedoborów spożycia kwasu GLA w diecie głównie z powodu dużej konsumpcji kwasu linolowego – prekursora rodziny kwasów n-6. Wykazano, że źródłami pokarmowymi kwasów z rodziny n-6 są oleje roślinne: sojowy (w USA) i słonecznikowy (w Europie) [7,80]. Jednak, jak już wykazano istnieją stany fizjologiczne głównie starzenie wpływające na ograniczoną aktywność enzymu Δ–6 desaturazy [25]. Należy zauważyć postępujący proces starzenia społeczeństw [21] i związane z tym pojawianie się różnych stanów patologicznych.
Pierwszymi zauważalnymi klinicznymi objawami niedoboru NNKT są zmiany skórne, m.in. w postaci atopowego zapalenia skóry, łuszczycy i trądziku [10]. Następstwem niedoboru NNKT może być wystąpienie wielu chorób o podłożu zapalnym i degeneracyjnym, np. miażdżycy, chorób układu nerwowego oraz stanów zapalnych narządów ruchu. Zablokowanie przemiany LA w GLA w skórze może spowodować zarówno przejściowe pogorszenie wyglądu skóry (przyspieszenie powstawania zmarszczek, keratozę), jak i poważne zmiany o charakterze atopowym czy łuszczycowym [49].
Wprawdzie spożycie olejów bogatych w GLA powoduje akumulacją DGLA w fosfolipidach tkankowych i triacylogliceroli, to jednak całkowita zawartość GLA w oleju może nie być wyłączną determinantą ich biologicznej skuteczności. Mimo że zawartość GLA w oleju z ogórecznika jest dwa razy większa od koncentracji tego związku w oleju wiesiołkowym, to skutki działania (synteza PGE1) są porównywalne dla obu olejów. Dlatego też istnieją przypuszczenia, że na biodostępność GLA może wpływać także stereoswoista struktura triacylogliceroli oraz komórkowa kinetyka fosfolipaz i acylotransferaz [19].
Źródła GLA w diecie
Najczęściej konsumowane oleje: rzepakowy, słonecznikowy i sojowy nie zawierają w składzie GLA [58]. Natomiast szczególnie cennymi surowcami roślinnymi do pozyskiwania olejów bogatych w GLA są nasiona:
• ogórecznika lekarskiego (Borago officinalis);
• wiesiołka dwuletniego (Oenothera biennis) i dziwnego (Oenothera paradoxa);
• konopii siewnych (Cannabis sativa);
• żmijowca zwyczajnego (Echium vulgare);
• czarnej porzeczki (Ribes nigrum) [29,41].
Wśród innych źródeł roślinnych wymieniane są także nasiona agrestu (Ribes uva crispa), czerwonej porzeczki, farbownika lekarskiego (Anchusa officinalis), ośmiału gładkiego (Cerinthe glabra) i nawrotu lekarskiego (Lithospermum officinale) [29,41]. Uważa się, że olej bogaty w GLA można również pozyskać z niektórych gatunków grzybów: Mucor javanicus, Mucor racemosus, Thamnidium elagus oraz Mortierella isabelina i Mucor circinelloides [29]. Sukcesem zakończyło się również wszczepienie genu Δ-6 – desturazy cyjanobakteryjnej do genomu tytoniu. Ekspresja genu przebiegła prawidłowo i ów transgeniczny tytoń wykazywał zdolność do akumulacji GLA. Obecnie trwają także badania nad skutecznością wytwarzania GLA przez mutanta Mortierella ramanniana [19]. Najbogatszym, znanym obecnie źródłem GLA, jest niebieskozielona alga spirulina, która może zawierać nawet do 30% tego kwasu [16]; jest składnikiem wielu suplementów diety [42].
Olej wiesiołkowy jest pozyskiwany z nasion wiesiołka dwuletniego (Oenothera biennis) i wiesiołka dziwnego (Oenothera paradoxa). Charakteryzuje się dużą zawarto- ścią NNKT – ponad 80%, z czego około 10% stanowi GLA, zaś 70% to kwas linolowy [5]. GLA w triacyloglicerolach tego oleju znajduje się w pozycji sn-3 [12,19], preferowanej przez lipazę trzustkową, co oprócz zawartości związków o charakterze antyoksydacyjnym (witaminy E i polifenoli) stanowi o dużej wartości odżywczej oleju wiesiołkowego [5]. Na podkreślenie zasługuje także niewielka zawartość kwasu palmitynowego (16:0) – 6,2%, oraz stały i charakterystyczny stosunek ilościowy mię- dzy triacyloglicerolami LLP i LLO, który wynosi nie mniej niż 1,0 [66]. Korzystne właściwości oleju wiesiołkowego przyczyniły się do zwiększenia jego wykorzystania zarówno w profilaktyce, jak i terapii wielu schorzeń. Jednak badania wykazały, że spożywanie zwiększonych dawek oleju z wiesiołka może się stać potencjalną przyczyną nasilenia endogennych procesów utleniania nienasyconych lipidów. Dlatego zaleca się jednoczesne spożywanie zwiększonych ilości antyoksydantów, głównie polifenoli, tokoferoli, β-karotenu i selenu [44].
Olej ogórecznikowy charakteryzuje się żółtą barwą, z lekkim zielonym odcieniem. Zawiera potas oraz wapń, połączone z kwasami mineralnymi. Zawartość GLA według różnych autorów waha się między 18 a 27% [73]. W triacyloglicerolach GLA znajduje się w pozycji sn-2 [19]. Olej z nasion żmijowca zawiera znaczące ilości (ponad 10% całkowitej zawartości kwasów tłuszczowych) czterech różnych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych: linolowego, α- linolenowego, stearydonowego oraz γ-linolenowego [68]. Charakteryzuje się przyjemnym zapachem, przez co może być używany do wzbogacania produktów spożywczych bez pogorszenia ich atrakcyjności sensorycznej [41]. 27 czerwca 2008 r. Komisja Europejska wydała decyzję, która zezwala na wprowadzanie do obrotu rafinowanego oleju żmijowca jako nowego składnika żywności. Może być stosowany m.in. w produktach na bazie mleka i jogurtach pitnych podawanych w pojedynczych dawkach, przetworach z sera, płatkach śniadaniowych, tłuszczach do smarowania i sosach, żywności dietetycznej przeznaczonej do specjalnych celów medycznych, żywności przeznaczonej do spożywania w ramach diety o obniżonej wartości energetycznej, służącej obniżeniu masy [15]. Zestawienie zawartości GLA w różnych rodzajach olejów przedstawiono w tabeli 1.
Zastosowanie GLA w profilaktyce i terapii różnych schorzeń
Liczne doniesienia wskazują, że w niektórych schorzeniach mogą być podawane GLA. Dzięki syntezie w organizmie człowieka przeciwzapalnych eikozanoidów GLA jest użyteczny w zapobieganiu i leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry, alergii oraz łuszczycy. GLA ponadto rozszerza naczynia krwionośne, co pomaga zapobiegać nadciśnieniu, a także przez ograniczanie krzepliwości krwi pomaga przeciwdziałać atakom serca i innym schorzeniom związanym z chorobą niedokrwienną serca, np. udarom [13]. GLA przez zwiększanie aktywności palmitoilotransferazy karnitynowej i nasilanie peroksysomalnej β-oksydacji może także usprawniać procesy β-oksydacji wolnych kwasów tłuszczowych w wątrobie i tym samym ułatwiać redukcję masy ciała [31]. W odróżnieniu od krótkołańcuchowych KT, PUFA o długim łańcuchu nie wnikają do mitochondriów i nie są utlenianie bez uprzedniego przekształ- cenia w acylokarnityny. Enzym palmitoilotransferaza karnitynowa I, znajdujący się po wewnętrznej stronie zewnętrznej błony mitochondrialnej, katalizuje przekształcenie długołańcuchowych acylo-CoA w acylokarnitynę, która przenika do mitochondriów, przez co KT stają się dostępne dla enzymów β-oksydacji. W peroksysomach zachodzi zmodyfikowana postać β-oksydacji, a produktami jej są acetylo-CoA i H2 O2 . Szlak nie jest bezpośrednio związany z fosforylacją i wytwarzaniem ATP, ale pomaga utlenić KT o bardzo długim łańcuchu (C20, C22). Jest on indukowany przez spożycie pokarmów o dużej zawartości tłuszczu, a także leki o działaniu hipolipemicznym. Niedobór wątrobowej palmitoilotransferazy karnitynowej jest przyczyną hipoglikemii i małego stężenia związków ketonowych w osoczu [48].
Jednym z sugerowanych mechanizmów takiego działania może być aktywacja receptora PPARα (peroxisome proliferators-activated receptor α), który reguluje procesy związane z katabolizmem kwasów tłuszczowych [38]. Innymi schorzeniami, w leczeniu których pomocny wydaje się GLA, są m. in.: nowotwory, zespół suchego oka (zespół Sjögrena), alkoholizm i cukrzyca.
Choroby układu krążenia
Choroby układu sercowo-naczyniowego (CVD, cardiovascular diseases) są główną przyczyną zgonów w większości krajów rozwiniętych. W 2000 r. w Polsce były odpowiedzialne za 40% zgonów wśród mężczyzn i za 53% zgonów wśród kobiet. Zgodnie z danymi WHO z 2003 r. w Polsce poziom umieralności przedwczesnej, w wieku 25-64 lat, z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego był około 2,5-krotnie wyższy niż w krajach UE [79]. Wiąże się to z rozpowszechnieniem czynników ryzyka tych chorób w populacji naszego kraju. Do najważniejszych czynników ryzyka występowania schorzeń układu krążenia należą: zwiększone stężenia cholesterolu i triacylogliceroli we krwi, nadciśnienie tętnicze oraz zwiększona agregacja płytek krwi. Wiele badań potwierdza znaczącą rolę lipidów (zarówno egzogennych jak i endogennych) w występowaniu tych nieprawidłowości, jednak wysoka zachorowalność na choroby układu krążenia oraz umieralność z ich powodu sprawia, że badania nad rolą lipidów w powstawaniu miażdżycy są wciąż intensywnie prowadzone. Wyniki badania NATPOL PLUS wskazują, że zaburzenia lipidowe występują u ponad połowy dorosłych Polaków [67].
Wykazano, że to nie całkowita zawartość tłuszczu w diecie, lecz rodzaj spożywanego tłuszczu decyduje o poziomie lipidów w surowicy krwi oraz że PUFA powodują obniżenie stężenia cholesterolu w surowicy. W profilaktyce miażdżycy główne znaczenie dietetyczne spośród PUFA mają NNKT z rodziny n-6. Ich działanie hipocholesterolemiczne jest związane przede wszystkim z obniżaniem stężenia cholesterolu frakcji LDL (low density lipoprotein – lipoprotein o niskiej gęstości). Lipidowy komponent LDL ulega w ścianie naczyń krwionośnych utlenieniu do wyjątkowo aterogennych nadtlenków, co powoduje, że LDL są głównym składnikiem ogniska miażdżycowego. Dieta bogata w NNKT z grupy n-6 modyfikuje zawartość kwasów tłuszczowych we frakcji LDL – obniża zawartość kwasów nasyconych a podnosi stężenie kwasu linolowego, który wolniej od arachidonowego ulega utlenieniu. Konsekwencją tych zmian może być przyspieszony katabolizm cząsteczek LDL.
W badaniach grupy kobiet (36-68 lat) 28-dniowa suplementacja kwasem GLA połączona z kwasami EPA i DHA (rodzina n-3) wpłynęła na znaczne obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego i frakcji LDL we krwi pacjentek [43]. Wskazaniem do suplementacji kwasem GLA może być stwierdzone obniżanie zawartości GLA w fosfolipidach krwi i estrach cholesterolu u pacjentów leczonych statynami (atorwastatyna, simwastatyna, gemfibrozil) z powodu hipertrigliceridemii jak i hipercholestrolemii [53].
Wśród czynników przyspieszających rozwój miażdżycy wymienia się także ekspozycję środowiskową na metale ciężkie. Liczne badania wskazują na ich związek z peroksydacją lipidów. W badaniach Skoczyńskiej i wsp. zbadano wpływ oleju wiesiołkowego na metabolizm lipidów oraz stężenie metali ciężkich we krwi. Po zastosowaniu suplementacji olejem z wiesiołka zaobserwowano obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego, frakcji LDL i triacylogliceroli oraz wzrost stężenia frakcji HDL (high density lipoprotein – lipoprotein o wysokiej gęstości) cholesterolu we krwi. Zmniejszeniu uległy także stężenia ołowiu oraz kadmu we krwi badanych osób. Przypuszcza się, że obniżenie kadmu było związane ze wzrostem stężenia cynku we krwi, gdyż pierwiastki te wykazują między sobą antagonizm na poziomie wchłaniania w jelitach, transportu we krwi oraz kumulacji w nerkach i wątrobie, co jest związane z indukowaniem przez cynk syntezy metalotionein wiążących kadm w kompleksy, które są następnie eliminowane przez nerki [62].
GLA może być także doskonałym czynnikiem obniżają- cym ciśnienie krwi. Nadciśnienie jest związane z nieprawidłowościami w metabolizmie tkankowych kwasów tłuszczowych, przypuszczalnie z powodu obniżania aktywności Δ-6 desturazy. Mechanizm działania GLA w tym schorzeniu może się wiązać ze zdolnością dostarczanego z dietą GLA do przywracania poziomów DGLA oraz AA w tkankach przez omijanie metabolicznego etapu Δ-6 desaturacji, który jest modulowany w obecności EPA (ryc. 1) [11,14].
W badaniu Engler i Engler zwierzęta laboratoryjne podzielono na grupy, z których każda była karmiona paszą z określonym dodatkiem innego oleju zawierającego GLA: wiesiołkowego, ogórecznikowego, z nasion czarnej porzeczki oraz grzybowego przez 7 tygodni. Grupa kontrolna natomiast otrzymywała z paszą olej sezamowy. Wyniki eksperymentu wykazały, że mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego mogą stanowić zmiany w profilu KT w surowicy, naczyniach i wątrobie. Podanie olejów zawierających GLA wpłynęło na podwyższenie stężeń GLA, DGLA oraz AA w wątrobie zwierząt. Ponadto znacząco wzrosły stężenia GLA i DGLA w aorcie piersiowej i naczyniach nerkowych. W grupach badanych odnotowano także zmiany w potencjale błonowym w tętnicach, co pozwala przypuszczać, że GLA może, przez stabilizację błon komórkowych, niwelować zakłócenia w naczyniowym transporcie jonów [18]. Surette i wsp. badali wpływ oleju z nasion żmijowca na stężenie triacylogliceroli, cholesterolu całkowitego oraz frakcji LDL i HDL w plazmie krwi u pacjentów z hipertriglicerydemią [68]. Osoby badane przyjmowały dziennie po 15 g oleju z nasion żmijowca w postaci kapsułek żelatynowych (po 5 kapsułek podczas trzech posiłków) przez 28 dni. Po tym czasie poddano analizie krew pacjentów i zaobserwowano obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, frakcji LDL oraz triacylogliceroli, a także podwyższenie frakcji HDL w stosunku do stężenia sprzed rozpoczęcia suplementacji. Przypuszcza się, że te korzystne dla zdrowia procesy były wynikiem unikalnego profilu kwasów tłuszczowych występującego w oleju z nasion żmijowca. Dlatego też olej ten proponuje się jako alternatywę w stosunku do olejów rybich i źródło korzystnie działających wielonienasyconych kwasów tłuszczowych [68].
W badaniach Schwab i wsp. porównano wpływ bogatego w kwas α-linolenowy z rodziny n-3 oleju lnianego oraz konopnego będącego źródłem GLA na profil lipidów, lipoprotein, stężenie glukozy, insuliny oraz czynników hemostatycznych w plazmie krwi [60]. Oleje te są do siebie podobne pod względem wyglądu, składu oraz zastosowania. Podczas tego eksperymentu wolontariusze przez 4 tygodnie spożywali po 30 ml danego oleju dziennie. Po zakończeniu badania we krwi osób przyjmujących olej konopny znacząco obniżyło się stężenie triacylogliceroli, cholesterolu całkowitego oraz frakcji LDL, wzrosło natomiast frakcji HDL. Nie zaobserwowano znaczących różnic w stężeniach glukozy, insuliny oraz czynników hemostatycznych we krwi pacjentów w stosunku do stanu sprzed rozpoczęcia eksperymentu [60].
Nowotwory
Nowotwory są drugą (po chorobach serca) główną przyczyną zgonów wśród ludności na całym świecie. Spośród czynników zwiększających ryzyko wystąpienia nowotworu, które można modyfikować, wymienić należy styl życia oraz sposób żywienia, dlatego nieustannie prowadzi się badania nad wpływem składników żywności na powstawanie i rozwój chorób nowotworowych [78]. Wśród głównych czynników dietetycznych, wpływających modyfikująco na przebieg procesów nowotworowych, wymienia się tłuszcze i wchodzące w ich skład kwasy tłuszczowe. Istnienie zależności miedzy ilością spożywanego tłuszczu, rodzajem kwasów tłuszczowych wchodzących w jego skład a zachorowalnością na choroby nowotworowe, wykazano w badaniach epidemiologicznych. Naukowcy na podstawie badań od lat podkreślają znaczenie kwasów tłuszczowych w profilaktyce zachorowań na nowotwory. Szczególną rolę przywiązuje się zwłaszcza do ilości i jakości tłuszczu spożywanego w diecie, ponieważ stosunek ilościowy i jakościowy kwasów tłuszczowych przyjmowanych z pożywieniem w największym stopniu determinuje skład, a co za tym idzie także funkcje lipidów ustrojowych [6]. Wyniki badań epidemiologicznych wskazują na wzrost zachorowań na nowotwory w populacjach, w których zwiększyło się spożycie kwasów z rodziny n-6, co spowodowało podwyższenie stosunku kwasów n-6 do n-3 [7]. Zbyt duży udział kwasów z grupy n-6 w diecie sprzyja powstawaniu głównie nowotworów jelita grubego, piersi i stercza. Wyjątkiem w tej grupie związków jest GLA, który działa hamująco na proces karcinogenezy. Potwierdzają to badania na zwierzętach (szczury) z zaindukowanym nowotworem stercza, u których podawanie GLA z dietą powodowało ograniczenie rozwoju tego nowotworu. Przeciwnowotworowy działanie GLA wykazano obniżonymi wskaźnikami PSA u zwierząt [55].
Wzrost zainteresowania wzajemnymi relacjami między spożywaniem kwasów tłuszczowych a ryzykiem wystąpienia nowotworu spowodował intensyfikację badań nad poszukiwaniem mechanizmów hamującego lub stymulującego wpływu kwasów tłuszczowych na wzrost nowotworów. Jednym ze sposobów, w jaki kwasy tłuszczowe mogą wpływać na proces karcinogenezy, jest wpływ na powstawanie i metabolizm eikozanoidów, czyli produktów metabolizmu kwasów tłuszczowych o dużej i zróżnicowanej aktywności biologicznej [64], przez zmianę dostępności substratów oraz wpływ na aktywność podstawowych enzymów: cyklooksygenaz i lipooksygenaz.
Głównym substratem obydwu rodzin enzymów jest kwas arachidonowy [32]. Jest bezpośrednio uwalniany z fosfolipidów błon komórkowych przez fosfolipazę A2 bądź pośrednio z udziałem fosfolipazy C i D. COX to podstawowe enzymy w procesie syntezy prostanoidów: prostaglandyn, prostacyklin i tromboksanów. LOX są odpowiedzialne za alternatywny szlak przemian AA, na którym powstają kwasy 15-, 12- i 5-hydroksyeikozatetraenowe (15-, 12- i 5-HETE) [33] oraz lipoksyny, hepoksyliny i leukotrieny [9,52]. Metabolitami LA, powstającymi w wyniku działania LOX są kwasy 13- i 9- hydroksyoktadekadienowe (13- i 9-HODE), natomiast resolwiny, protektyny i marezyny powstają z kwasów EPA i DHA [33]. Związki te są nazywane lipidowymi mediatorami procesów zachodzących w organizmie [34].
GLA, spośród wszystkich badanych PUFA, wykazywał największą i selektywną dla komórek nowotworowych cytotoksyczność. Prawdopodobnie jest to spowodowane hamowaniem aktywności urokinazy oraz nasilaniem ekspresji genu supresorowego nm-23. Również przez hamowanie angiogenezy (tworzenia się nowych naczyń krwionośnych odżywiających nowotwór), osłabia inwazyjność nowotworu, a także ogranicza rozwój choroby przez hamowanie powstawania przerzutów [55]. Badania in vitro prowadzone przez Jianga i wsp. na liniach komórkowych nowotworów różnego typu wykazały, że GLA przez nasilanie ekspresji E-kadheryny (białka międzybłonowego odpowiedzialnego za adhezję komórek) w komórkach ludzkiego raka płuc, jelita grubego, piersi, wątroby i czerniaka hamował powstawanie przerzutów. Działanie było skorelowane ze zmniejszeniem inwazyjności oraz wzrostem agregacji, co wskazuje na biologiczną aktywność tego procesu [35]. Wykazano, że potencjał przerzutowy linii komórkowych nowotworu jest odwrotnie proporcjonalny do ekspresji E-kadheryny. Duże stężenia tego białka w niektórych typach nowotworów są związane z mniejszym ryzykiem przerzutów, natomiast blokowanie jego funkcji przez przeciwciała lub całkowicie usunięcie w wyniku wycięcia genu ją kodującego powoduje zwiększenie ruchliwości komórek guza, inwazyjności oraz potencjału przerzutowego. Biorąc pod uwagę liczne mechanizmy, dzięki którym E-kadheryna może ograniczać inwazyjność oraz metastazę nowotworów i to, że niewiele jest czynników aktywujących to białko, wpływ GLA jako łatwo dostępnego czynnika regulującego aktywność tego ważnego białka wydaje się mieć niebagatelne znaczenie w terapii wielu typów nowotworów. Inne badania wykazały także, że GLA oraz jego metabolit – DGLA zmniejszały wielolekooporność komórek nowotworowych, powodując zwiększenie ich wrażliwości na stosowane leki [40].
W badaniach prowadzonych przez Tokarza i wsp. wykazano, że suplementacja olejem wiesiołkowym, przez hamowanie syntezy AA i tym samym ograniczenie możliwości powstawania PGE2, działa osłaniająco i zmniejsza szkodliwy wpływ substancji kancerogennej. Zwierzęta laboratoryjne podzielono na 8 grup doświadczalnych, a ich dietę wzbogacano w różne oleje. Spośród nich 4 grupy, będące grupami badanymi, dodatkowo w 50 dniu życia otrzymały jednorazową dawkę DMBA (dimetylobenzoantracenu) rozpuszczoną w oleju dodawanym do diety w celu wywołania procesu nowotworowego [72]. Wyniki badań Karmali wskazują, że skład kwasów tłuszczowych erytrocytów oraz fosfoglicerydów guza odpowiada kompozycji kwasów tłuszczowych dostarczanych z dietą. W grupach karmionych paszą z dodatkiem oleju z nasion czarnej porzeczki wzrastało stężenie DGLA oraz PGE1. Zwierzęta karmione były paszami z dodatkiem różnych kompozycji trzech olejów: kukurydzianego, rybiego i z nasion czarnej porzeczki oraz poddawane były działaniu DMBA, jako czynnika kancerogennego [36].
Zaburzenia w przemianach kwasów tłuszczowych z rodziny n-6 obserwuje się także w otyłości, zarówno pochodzenia endogennego, jak i egzogennego. W badaniach Takady i wsp. zaobserwowano znaczący spadek masy u zwierząt karmionych dietą z dodatkiem GLA (większy w grupie otrzymującej 4% GLA) w stosunku do grupy kontrolnej. Zwierzęta podzielono na trzy grupy, z których jedna otrzymywała dietę standardową, zawierającą olej sojowy (grupa kontrolna), dwie pozostałe natomiast otrzymywały dietę, w której olej sojowy zastąpiono odpowiednio 1,5 i 4% GLA. Zwierzęta karmiono w ten sposób przez 28 dni [69]. Badanie aktywności enzymów wątrobowych wykazało, że w grupie karmionej dietą zawierającą GLA znacząco wzrosła aktywność palmitoilotransferazy karnitynowej oraz nastąpiło nasilenie procesów peroksysomalnej β-oksydacji [31]. Ponadto wykazano, że u osób po znacznej utracie masy ciała przyjmujących 890 mg GLA/ dzień przez 1 rok ponowne przybieranie masy ciała było znacznie utrudnione. Ponieważ GLA pobudza brunatną tkankę tłuszczową i zwiększa tempo przemian metabolicznych, a powstające prostaglandyny rozpoczynają spalanie tłuszczów w mitochondriach brunatnej tkanki tłuszczowej, stwierdzono, że olej wiesiołkowy może być skutecznym czynnikiem wspomagającym procesy odchudzania [59].
Otyłość
Cukrzyca
W cukrzycy następuje znaczne zahamowanie utleniania NNKT, nie tylko na poziomie działania Δ-6 desaturazy, ale także Δ-5 oraz Δ-4 desaturazy. Zaburzenia te przyczyniają się do wczesnego pojawiania się narastających zmian miażdżycowych w różnych narządach oraz do rozwijania się na ich tle innych schorzeń, m.in. nadciśnienia i retinopatii [44].
W badaniu na modelu zwierzęcym wykazano przeciwzapalny i przeciwzwłóknieniowy wpływ w neuropatii cukrzycowej oleju wiesiołkowego (450 mg/kg/ dzień przez 3 miesiące). Podawanie GLA przyczyniło się do zmniejszenia białkomoczu oraz obniżenia stężenia macierzy pozakomórkowej (ECM), cząsteczki adhezji wewnątrzkomórkowej (ICAM-1) i białka chemotaktycznego monocytów 1 (MCP-1) u zwierząt z cukrzycą [39]. Wyniki te potwierdzają wcześniejsze doniesienia. W badaniu na ludziach dwie grupy osób cierpiących na neuropatię cukrzycową otrzymywały przez rok 480 mg GLA/dobę lub placebo. Wykazano znaczącą poprawę progu odczuwania ciepła i zimna, odruchów ścięgnowych oraz siły mięśni wśród pacjentów suplementowanych GLA [37]. Podobne wyniki uzyskali Jamal i Carmichael [30], którzy podawali pacjentom z neuropatią cukrzycową 360 mg GLA/dobę przez 6 miesięcy oraz Horrobin, który suplementował dietę pacjentów olejem wiesiołkowym [27]. Z neuropatią cukrzycową często współistnieje powiązany z nią przyczynowo stres oksydacyjny. Dlatego też podjęto próbę leczenia tego schorzenia za pomocą mieszaniny GLA i antyoksydantów – askorbinianów i kwasu liponowego [4]. W badaniach Hounsoma i wsp. zwierzęta doświadczalne podzielono na 5 grup. Pierwsza grupa, w której znajdowały się zdrowe zwierzęta, była grupą kontrolną. U pozostałych zwierząt wywołano cukrzycę przez jednorazowe podanie streptozotocyny i spośród nich wydzielono grupy badane: grupę drugą, która obejmowała zwierzęta nieleczone, grupę trzecią – karmioną paszą z dodatkiem 1,5% BHT (butylohydroksytoluenu), grupę czwartą – karmioną paszą z dodatkiem 100 mg LA/kg paszy oraz grupę piątą, która otrzymywała z paszą mieszaninę GLA i LA w ilości 50 mg/100 g paszy. U zwierząt nieleczonych, u których wywołano cukrzycę stwierdzono, w porównaniu do grupy zwierząt zdrowych, zmniejszoną szybkość przewodzenia nerwowego, zarówno we włóknach czuciowych jak i ruchowych oraz niższą zawartość czynnika wzrostu nerwów NGF (nerve growth factor), neuropeptydu Y i substancji P w nerwie kulszowym. U zwierząt otrzymujących z paszą BHT nie stwierdzono poprawy w żadnym z badanych parametrów, co świadczy o nieskuteczności syntetycznych przeciwutleniaczy w leczeniu neuropatii cukrzycowej. W grupie zwierząt karmionych paszą z dodatkiem LA wyższe było stężenie NGF w stosunku do zwierząt nieleczonych. Natomiast zwierzęta otrzymujące mieszaninę GLA i LA wykazywały w porównaniu do grupy nieleczonej szybsze przewodnictwo nerwowe oraz podwyższone stężenia wszystkich badanych substancji. Wyniki tego doświadczenia wskazują na synergistyczne działanie mieszaniny GLA i LA w porównaniu do stosowania jedynie LA w leczeniu neuropatii cukrzycowej [28].
Choroby skóry
LA jest głównym kwasem tłuszczowym ceramidów, największej grupy lipidów polarnych obecnych w warstwie rogowej skóry. Niedobór tego kwasu prowadzi do uszkodzeń warstw lipidowych otaczających korneocyty, skutkujących zaburzeniami funkcji barierowej. LA jest również prekursorem GLA, który jest szybko i efektywnie przekształcany w DGLA, będący prekursorem metabolitów o silnym działaniu przeciwzapalnym (tabela 2). GLA in vitro wycisza powstawanie lub uwalnianie ważnych mediatorów zapalnych, jakimi są IL-1β i TNF-α. Niedobory LA, a w konsekwencji także GLA, mogą nie tylko naruszać barierę skórną, ale również mogą predysponować skórę do nadmiernych reakcji zapalnych lub do przewlekłej odpowiedzi zapalnej. Obecnie, dzięki powszechnemu użyciu olejów roślinnych, niedobory LA w diecie występują niezmiernie rzadko, jednak skóra może być narażona na niedobory GLA. Skóra jest szczególnie wrażliwa na suboptymalną podaż GLA, gdyż nie zawiera enzymu Δ-6 desaturazy, z udziałem którego ten kwas powstaje in situ. To może mieć znaczący wpływ na funkcję barierową skóry oraz na skórne reakcje zapalne. Istnieją dowody, że przyczyną egzemy, łuszczycy i innych schorzeń skórnych mogą być niedostateczne ilości PGE1 i 15-HETE, spowodowane brakiem substratu do ich syntezy jakim jest GLA [49].
W badaniach na modelach zwierzęcych, uszkodzenie bariery skórnej i inne zmiany skórne będące skutkiem diety ubogiej w kwasy tłuszczowe, mogą zostać odwró- cone przez doustne podawanie olejów bogatych w GLA. Podawanie doustne GLA świnkom morskim i szczurom zwiększało stężenie tego kwasu w lipidach strukturalnych naskórka oraz wzrost stężenia mediatorów przeciwzapalnych: PGE1 i 15-HETE w naskórku. Badania kliniczne potwierdziły te doniesienia. Regularne przyjmowanie olejów bogatych w GLA prowadziło do przywrócenia równowagi zapalnych eikozanoidów oraz do łagodzenia objawów przewlekłych chorób zapalnych, m.in. reumatoidalnego zapalenia stawów oraz atopowego zapalenia skóry [49]. Atopowe zapalenie skóry to przewlekła choroba skóry, o nieznanej etiologii, której towarzyszyć mogą wysypka, swędzenie oraz suchość skóry. Nieznana jest jeszcze główna przyczyna występowania tej choroby. Badania pozwoliły ustalić niektóre z jej prawdopodobnych przyczyn, m.in.: spadek aktywności Δ-6 – desaturazy, zahamowanie funkcji ceramidów, upośledzenie metabolizmu sfingomieliny. Na wystąpienie tego schorzenia wpływać mogą także: flora bakteryjna skóry, profil lipidowy skóry, spożywanie alkoholu [10].
W przebiegu atopowego zapalenia skóry upośledzona jest przemiana dostarczanego z dietą LA w GLA [20]. Dlatego też uważa się, że istotną rolę w występowaniu objawów tego schorzenia odgrywają dostarczane z dietą kwasy tłuszczowe [10]. Korzystny wpływ kwasów tłuszczowych uzasadniano ich działaniem ochronnym przed szkodliwym działaniem wolnych rodników tlenowych na funkcjonowanie błon komórkowych, podstawnych oraz lizosomalnych [70]. Liczne badania wskazują na niskie stężenia długołańcuchowych polienów (LCPs) – DGLA oraz AA we krwi dzieci z atopowym zapaleniem skóry. Na podstawie badań noworodków z rodzin, w których występowała ta choroba stwierdzono, że obniżone stężenia LCPs we krwi pępowinowej skorelowane były ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia atopowego zapalenia skóry w późniejszych stadiach życia. Dlatego też podjęto próbę suplementacji dzieci olejem ogórecznikowym już mię- dzy 7 a 14 dniem po urodzeniu. W szóstym miesiącu życia wykazano wyższe stężenia kwasów GLA, DGLA oraz AA we krwi dzieci z grupy badanej w porównaniu do grupy placebo. Jednocześnie wykazano brak wpływu suplementacji na poziom IgE we krwi dzieci objętych badaniem. Dlatego też można stwierdzić, że wczesna suplementacja GLA dzieci z rodzin wysokiego ryzyka prowadzi do łagodzenia nasilenia zapalnych komponentów atopowego zapalenia skóry w późniejszym dzieciństwie. Jednak ze względu na to, że patogeneza tej choroby nie jest jednorodna i oprócz komponentu zapalnego składa się na nią także komponent IgE-zależny, konieczne są dalsze badania [74].
W badaniach przeprowadzonych przez Callawaya i wsp. pierwszej grupie pacjentów z atopowym zapaleniem skóry podawany był olej konopny przez 8 tygodni, a następnie po okresie przejściowym trwającym 4 tygodnie, oliwa z oliwek przez 8 tygodni. Druga grupa pacjentów otrzymywała te same oleje w odwrotnej kolejności. Zaobserwowano statystycznie istotne zmiany w profilu kwasów tłuszczowych surowicy krwi po podaniu oleju konopnego – wzrosło stężenie GLA w lipidach krwi. Na podstawie kwestionariuszy wypełnianych przez osoby badane w czasie trwania eksperymentu stwierdzono znaczącą redukcję świądu i suchości skóry, a także zmniejszenie stosowania leków skórnych po spożyciu oleju konopnego. Takiej znaczącej poprawy nie deklarowały osoby po spożyciu oliwy. Wyniki uzyskane na podstawie subiektywnej oceny pacjentów pokrywają się z oznaczonym po spożyciu oleju z nasion konopii spadkiem poziomu TEWL (transepidermal water loss) [10]. Ze względu na hamowanie TEWL oleje zawierające GLA znalazły także szerokie zastosowanie w kosmetyce [44]. Wykazano także znaczącą poprawę innych parametrów skóry, takich jak nawilżenie, elastyczność, jędrność i szorstkość w grupie zdrowych osób, otrzymujących 345 mg GLA w postaci oleju wiesiołkowego przez 84 dni [49].
Zespół suchego oka
Ponad 50 lat temu Sjogren opisał chorobę, którą nazwał „keratoconjunctivitis sicca – suche zapalenie spojówki i rogówki”. Jej głównymi objawami było autoimmunologiczne zniszczenie tkanki gruczołu łzowego, zmniejszone wydzielanie łez oraz schorzenia powierzchni oka. Zespół suchego oka jest zależny od różnorodnych czynników, których wspólną cechą jest całkowity lub względny deficyt wodnego komponentu warstwy łzowej. Jest wywoływany warunkami zmniejszającymi wytwarzanie łez, przeszkodami w ich rozprowadzaniu na powierzchni oka (upośledzenie funkcji mucyny) lub zwiększeniem parowania [61]. Kwasy tłuszczowe n-6 wykazują zdolność do redukcji zapalenia powierzchni oka i cofanie objawów suchego oka [2].
Oftalmolodzy na całym świecie poszukują skutecznej metody terapii, która łagodziłaby uciążliwe objawy oraz przyczyniała się do poprawy jakości widzenia. Konwencjonalne metody terapii uwzględniają stosowanie izotonicznych roztworów soli lub takich roztworów wraz z polimerami o dużej masie cząsteczkowej w postaci estrów celulozy lub alkoholu poliwinylowego, zastępujących łzy (tzw. sztucznych łez), nowatorskich leków przeciwzapalnych, jak cyklosporyna A oraz interwencje chirurgiczne. Inne sposoby leczenia to m.in.: zwiększanie wilgotności w pomieszczeniach, pobyt w specjalnych komorach wilgotnościowych, zabiegi laserowe, a nawet zszycie powiek w najdrastyczniejszych przypadkach. Wszystkie sposoby terapeutyczne, mimo ich potwierdzonej skuteczności i bezpieczeństwa, mają pewne dodatkowe ograniczenia w stosowaniu. Dlatego też wskazana jest kontynuacja badań nad nowymi sposobami terapii w zespole suchego oka [61].
Badania zespołów Barabino oraz Macriego wskazują na sukcesy w leczeniu tego schorzenia za pomocą GLA [3,47]. GLA, w odróżnieniu od konwencjonalnych metod leczenia, które skupiają się na zastępowaniu łez lub na zwiększaniu ich objętości, wpływa także korzystnie na zmniejszenie procesu zapalnego. Sharma i wsp. zbadali grupę 100 osób, spośród których połowa (grupa badana) otrzymywała GLA 120 mg/dzień przez 6 miesięcy. Po upływie tego czasu wśród grupy badanej znacząco wzrósł wskaźnik TBUT (tear film break up time) oraz wskaźnik Schrimera. W grupie kontrolnej natomiast nie zaobserwowano zmian w głównych badanych parametrach [61].
Innym schorzeniem, w leczeniu którego GLA może być skuteczny, jest dysfunkcja gruczołów Meiboma (MGD), będąca główną postacią zapalenia powiek. Mechanizmy patogenne tej choroby nie są w pełni zrozumiałe. Najczęściej jest spowodowana niedrożnością gruczołów Meiboma, wtórną do hiperkeratynizacji nabłonka i zatkania ich przez zestaloną wydzielinę. Niedrożność gruczołów Meiboma prowadzi do zmian w warstwie lipidowej filmu łzowego, zwiększonego parowania i wzrostu osmolarności łez, co wywołuje objawy suchego oka. W grupie pacjentów z MGD po 180 dniach doustnego przyjmowania tabletek zawierających 28,5 mg LA i 15 mg GLA stwierdzono zmniejszoną sekrecję mętnej wydzieliny i wzrost drożności gruczołów Meiboma. Stwierdzono jednak, że terapia jest bardziej efektywna, gdy jednocześnie pacjenci wdrażają zabiegi higieniczne powiek [56].
Podsumowanie
Kwas γ-linolenowy jest naturalnym składnikiem wielu olejów roślinnych m.in. pozyskiwanych z nasion wiesiołka, żmijowca i ogórecznika. Właściwości tego kwasu wynikają z pełnienia roli substratu do wytwarzania wielu aktywnych biologicznie eikozanoidów wykazujących m.in. działanie przeciwzapalne, antyproliferacyjne oraz potencjalną zdolność do obniżania stężenia lipidów. Badania naukowe, prowadzone na modelach zwierzęcych, jak i z udziałem ludzi wykazały potencjalne możliwości tego kwasu w wspieraniu terapii chorób o podłożu zapalnym i degeneracyjnym.
Przypisy
- 1. Alabdulkarim B., Bakeet Z.A., Arzoo S.: Role of some functionallipids in preventing diseases and promoting health. J. King SaudUniversity – Science, 2012; 24: 319-329
Google Scholar - 2. Aragona P., Bucolo C., Spinella R., Giuffrida S., Ferreri G.: Systemicomega-6 essential fatty acids treatment and PGE1 tear contentin Sjögren’s syndrome patients. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2005;46: 4474-4479
Google Scholar - 3. Barabino S., Rolando M., Camicione P., Ravera G., Zanardi S., GiuffridaS., Calabria G.: Systemic linoleic and g-linolenic acid therapyin dry-eye syndrome with an inflammatory component. Cornea,2003; 22: 97-101
Google Scholar - 4. Barre E.: Potential of evening primrose, borage, black currantand fungal oils in human health. Ann. Nutr. Metab., 2001; 45: 47-57
Google Scholar - 5. Bayles B., Usatine R.: Evening primrose oil. Am. Fam. Physician,2009; 80: 1405-1408
Google Scholar - 6. Białek A., Tokarz A.: Sprzężone dieny kwasu linolowego jako potencjalnyczynnik prewencyjny w profilaktyce nowotworów piersi.Postępy Hig. Med. Dośw., 2013; 67: 6-14
Google Scholar - 7. Blasbalg T.L., Hibbeln J.R., Ramsden C.E., Majchrzak S.F., RawlingsR.R.: Changes in consumption of omega-3 and omega-6 fattyacids in the United States during the 20th century. Am. J. Clin. Nutr.,2011; 93: 950-962
Google Scholar - 8. Brenner R.R.: Hormonal modulation of Δ6 and Δ5 desaturases:case of diabetes. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids, 2003;68: 151-162
Google Scholar - 9. Burdan F., Chałas A., Szumiło J.: Cyklooksygenaza i prostanoidy– znaczenie biologiczne. Postępy Hig. Med. Dośw., 2006; 60: 129-141
Google Scholar - 10. Callaway J., Schwab U., Harvima I., Halonen P., Mykkänen O.,Hyvönen P., Järvinen T.: Efficacy of dietary hempseed oil in patientswith atopic dermatitis. J. Dermatolog. Treat., 2005; 16: 87-94
Google Scholar - 11. Chilton F.H., Rudel L.L., Parks J.S., Arm J.P., Seeds M.C.: Mechanismsby which botanical lipids affect inflammatory disorders. Am.J. Clin. Nutr., 2008; 87: 498S-503S
Google Scholar - 12. Christie W.W.: The analysis of evening primrose oil. Ind. Crop.Prod., 1999; 10: 73-83
Google Scholar - 13. Das U.N.: Essential fatty acids and their metabolites in the contextof hypertension. Hypertens. Res., 2010; 33: 782-785
Google Scholar - 14. Das U.N.: Do polyunsaturated fatty acids behave like and endogenous“polypill”? Med. Hypotheses, 2008; 70: 430-434
Google Scholar - 15. Decyzja KE z dnia 27 czerwca 2008 zezwalająca na wprowadzaniedo obrotu rafinowanego oleju ze żmijowca jako nowego składnikażywności zgodnie z rozporządzeniem (WE) nr 258/97 ParlamentuEuropejskiego i Rady
Google Scholar - 16. Diraman H., Koru E., Dibeklioglu H.: Fatty acids profile of Spirulinaplatensis used as a food supplement. Isr. J. Aquacult. Bamid.,2009; 61: 134-142
Google Scholar - 17. Ebbesson S.O., Lopez-Alvarenga J.C., Okin P.M., Devereux R.B.,Tejero M.E., Harris W.S., Ebbesson L.O., MacCluer J.W., Wenger C.,Laston S., Fabsitz R.R., Kennish J., Howard W.J., Howard B.V., UmansJ., Comuzzie A.G.: Heart rate is associated with markers of fattyacid desaturation: the GOCADAN study. Int. J. Circumpolar Health,2012; 71: 17343
Google Scholar - 18. Engler M.M., Engler M.B.: The effects of dietary evening primrose,black currant, borage and fungal oils on plasma, hepatic andvascular tissue fatty acid composition in the spontaneously hypertensiverat. Nutr. Res., 1998; 18: 1533-1544
Google Scholar - 19. Fan Y.Y., Chapkin R.S.: Importance of dietary γ-linolenic acid inhuman health and nutrition. J. Nutr., 1998; 128: 1411-1414
Google Scholar - 20. Foster R.H., Hardy G., Alany R.G.: Borage oil in the treatment ofatopic dermatitis. Nutrition, 2010; 26: 708-718
Google Scholar - 21. Główny Urząd Statystyczny. http://stat.gov.pl/obszary-tematyczne/ludnosc/ludnosc/struktura-ludnosci-do-2013-r-,16,1.html
Google Scholar - 22. Guillou H., Zadravec D., Martin P.G., Jacobsson A.: The key rolesof elongases and desaturases in mammalian fatty acids metabolism:insights from transgenic mice. Prog. Lipid Res., 2010; 49: 186-199
Google Scholar - 23. He C., Qu X., Wan J., Rong R., Huang L., Cai C., Zhou K., Gu Y.,Qian S.Y., Kang J.X.: Inhibiting delta-6 desaturase activity suppressestumor growth in mice. PLoS One, 2012; 7: e47567
Google Scholar - 24. Hofacer R., Jandacek R., Rider T., Tso P., Magrisso I.J., BenoitS.C., McNamara R.K.: Omega-3 fatty acid deficiency selectively up–regulates delta6-desaturase expression and activity indices in ratliver: prevention by normalization of omega-3 fatty acids status.Nutr. Res., 2011; 31: 715-722
Google Scholar - 25. Hornych A., Oravec S., Girault F., Forette B., Horrobin D.F.: Theeffect of gamma-linolenic acid on plasma and membrane lipids and renal prostaglandins synthesis in older subjects. Bratisl. Lek. Listy,2002, 103: 101-107
Google Scholar - 26. Horrobin D.: Fatty acid metabolism in health and disease: therole of Δ-6-desaturase. Am. J. Clin. Nutr., 1993; 57: 732S-737S
Google Scholar - 27. Horrobin D.F.: Essential fatty acids in the management of impairednerve function in diabetes. Diabetes, 1997; 46 (Suppl. 2): S90-S93
Google Scholar - 28. Hounsom L., Horrobin D.F., Tritschler H., Corder R., TomlinsonD.R.: A lipoic acid-gamma linolenic acid conjugate is effective againstmultiple indices of experimental diabetic neuropathy. Diabetologia,1998; 41: 839-843
Google Scholar - 29. Jakubowski A., Żołnierz-Piotrowska M., Grześkiewicz S.: Poszukiwaniasurowców mogących być źródłem olejów zawierającychkwas g-linolenowy (GLA; C18:3Δ 6,9,12). Tłuszcze Jadalne XXVIII,1990; 3: 15-19
Google Scholar - 30. Jamal G.A., Carmichael H.: The effect of g-linolenic acid on humandiabetic peripheral neuropathy: a double-blind placebo-controlledtrial. Diabet. Med., 1990: 7: 319-323
Google Scholar - 31. Javadi M., Everts H., Hovenier R., Kocsis S., Lankhorst A.E., LemmensA.G., Schonewille J.T., Terpstra A.H., Beynen A.C.: The effectof six different C18 fatty acids on body fat and energy metabolismin mice. Br. J. Nutr., 2004; 92: 391-399
Google Scholar - 32. Jelińska M.: Kwasy tłuszczowe – czynniki modyfikujące procesynowotworowe. Biul. Wydz. Farm. AMW (obecnie WUM), 2005; 1
Google Scholar - 33. Jelińska M., Gielecińska I., Mojska H., Tokarz A.: Walidacja oznaczaniawybranych eikozanoidów metodą LC-MS/MS. Bromat. Chem.Toksykol., 2012; 3: 943-948
Google Scholar - 34. Jelińska M., Tokarz A.: Nowe oblicza starych znajomych – przeciwzapalnemetabolity n-3 WNKT. Cz. II. Bromat. Chem. Toksykol.,2013; 3: 258-266
Google Scholar - 35. Jiang W.G., Hiscox S., Hallett M.B., Horrobin D.F., Mansel R.E.,Puntis M.C.: Regulation of the expression of E-cadherin on humancancer cells by g-linolenic acid (GLA). Cancer Res., 1995; 55: 5043-5048
Google Scholar - 36. Karmali R.A.: Dietary ώ-3 and ώ-6 fatty acids in cancer. W: Dietaryώ-3 and ώ-6 fatty acids. Biological Effects and Nutritional Essentiality,vol. 171, red.: C. Galli, A.P, Simopoulos. Plenum Press incooperation with NATO Scientific Affairs Division, 1989; 351-359
Google Scholar - 37. Keen H., Payan J., Allawi J., Walker J., Jamal G.A., Weir A.I., HendersonL.M., Bissessar E.A., Watkins P.J., Sampson M., Gale E.A., ScarpelloJ., Boddie H.G., Hardy K.J., Thomas P.K., Misra P., Halonen J.P.:Treatment of diabetic neuropathy with g-linolenic acid. DiabetesCare, 1993; 16: 8-15
Google Scholar - 38. Khan S.A., Vanden Heuvel J.P: Role of nuclear receptors in theregulation of gene expression by dietary fatty acids (review). J. Nutr.Biochem., 2003; 14: 554-567
Google Scholar - 39. Kim D.H., Yoo T.H., Lee S.H., Kang H.Y., Nam B.Y., Kwak S.J., KimJ.K., Park J.T., Han S.H., Kang S.W.: Gamma linoleic acids exerts anti-inflammatoryand anti-fibrotic effects in diabetic neuropathy.Yonsey Med. J., 2012; 53: 1165-1175
Google Scholar - 40. Kong X., Ge H., Chen L., Liu Z., Yin Z., Li P., Li M.: Gamma-linolenicacid modulates the response of multidrug-resistant K562 leukemiccells to anticancer drugs. Toxicol. In Vitro, 2009; 23: 634-639
Google Scholar - 41. Król B., Kowalski R.: Zawartość kwasów tłuszczowych oleju żmijowca(Echium ssp. L.) – potencjalnego surowca w profilaktyce, terapiii żywieniu. Żyw. Człow. Metab., 2004; 31 (Suppl. 2): 166-170
Google Scholar - 42. Kulshreshtha A., Zacharia A.J., Jarouliya U., Bhadauriya P., PrasadG.B., Bisen P.S.: Spirulina in health care management. Curr. Pharm.Biotechnol., 2008; 9: 400-405
Google Scholar - 43. Laidlaw M., Holub B.J.: Effects of supplementation with fishoil-dervived n-3 fatty acids and g-linolenic acid on circulating plasmalipids and fatty acid profiles in women. Am. J. Clin. Nutr., 2003;77: 37-42
Google Scholar - 44. Lamer-Zarawska E.: Olej wiesiołkowy w profilaktyce, terapiii kosmetyce. W: Zbiór prac II sympozjum n.t. Olej z nasion wiesiołkaw profilaktyce i terapii. MakoLab, Łódź 1995, 35-51
Google Scholar - 45. Lands W.E., Morris A., Libelt B.: Quantitative effects of dietarypolyunsaturated fats on the composition of fatty acids in rat tissues.Lipids, 1990; 25: 505-516
Google Scholar - 46. Larque E., Garcia-Ruiz P.A., Perez-Llamas F., Zamora S., Gil A.:Dietary trans fatty acids alter the composition of microsomes andmitochondria and the activities of microsome Δ6-fatty acid desaturaseand glucose-6-phosphatase in liver of pregnant rats. J. Nutr.,2003; 133: 2526-2531
Google Scholar - 47. Macri A., Giuffrida S., Amico V., Iester M., Traverso C.E.: Effect oflinoleic acid and g-linolenic acid on tear production, tear clearanceand on the ocular surface after photorefractive keratectomy. GraefesArch. Clin. Exp. Ophthalmol., 2003; 241: 561-566
Google Scholar - 48. Mayes P.A.: Utlenianie kwasów tłuszczowych: ketogeneza. W:Biochemia Harpera, wyd. 6, red.: R.K. Murray, D.K. Granner, V.W.Rodwell. PZWL, Warszawa 2014: 260-265
Google Scholar - 49. Muggli R.: Systemic evening primrose oil improves the biophysicalskin parameters of healthy adults. Int. J. Cosmet. Sci., 2005;27: 243-249
Google Scholar - 50. Nakamura M.T., Nara T.Y.: Structure, function and dietary regulationof Δ6, Δ5 and Δ9 desaturases. Annu. Rev. Nutr., 2004; 24:345-376
Google Scholar - 51. Nicolaou A.: Eicosanoids in skin inflammation. ProstaglandinsLeukot. Essent. Fatty Acids, 2013; 88: 131-138
Google Scholar - 52. Nowak J.Z.: Przeciwzapalne „powygaszeniowe” pochodne wielonienasyconychkwasów tłuszczowych omega 3 i omega 6. PostępyHig. Med. Dośw., 2010; 64: 115-132
Google Scholar - 53. Nyalala J.O., Wang J., Dang A., Faas F.H., Smith W.G.: Hypertriglyceridemiaand hypercholesterolemia: effect of drug treatmenton fatty acid composition of plasma lipids and membranes. ProstaglandinsLeukot. Essent. Fatty Acids, 2008; 78: 271-280
Google Scholar - 54. Pereira S.L., Leonard A.E., Mukerji P.: Recent advances in thestudy of fatty acid desaturases from animals and lower eukarotes.Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids, 2003; 68: 97-106
Google Scholar - 55. Pham H., Vang K., Ziboh V.A.: Dietary γ-linolenate attenuatestumor growth in a rodent model of prostatic adenocarcinoma viasuppression of elevated generation of PGE2 and 5S-HETE. ProstaglandinsLeukot. Essent. Fatty Acids, 2006; 74: 271-282
Google Scholar - 56. Pinna A., Piccinini P., Carta F.: Effect of oral linoleic andγ-linolenic acid on meibomian gland dysfunction. Cornea, 2007;26: 260-264
Google Scholar - 57. Raatz S.K., Young L.R., Picklo M.J. Sr, Sauter E.R., Qin W., KurzerM.S.: Total dietary fat and fatty acid content modifies plasma phospholipidfatty acids desaturase activity indices, and urinary prostaglandinE in women. Nutr. Res., 2012; 32: 1-7
Google Scholar - 58. Rutkowska J., Żbikowska A.: Jakość wybranych olejów roślinnychdostępnych na polskim rynku. Rocz. Panstw. Zakl. Hig., 2007;58: 515-524
Google Scholar - 59. Schirmer M.A., Phinney S.D.: γ-linolenate reduces weight regainin formerly obese humans. J. Nutr., 2007; 137: 1430-1435
Google Scholar - 60. Schwab U.S., Callaway J.C., Erkkilä AT., Gynther J., Uusitupa M.I.,Järvinen T.: Effects of hempseed and flaxseed oils on the profile ofserum lipids, serum total and lipoprotein lipid concentrations andhaemostatic factors. Eur. J. Nutr., 2006; 45: 470-477
Google Scholar - 61. Sharma A.K., Raj H., Pandita A., Tandon V.R., Mahajan A.: Gammalinolenic acid in dry eye. JK Science, 2006; 8: 24-27
Google Scholar - 62. Skoczyńska A., Smolik R., Budziszewska D.: Metale ciężkie i śladowewe krwi u pacjentów leczonych olejem wiesiołkowym z powoduhipercholesterolemii. W: Zbiór prac II sympozjum n.t. Olej z nasionwiesiołka w profilaktyce i terapii. MakoLab, Łódź 1995, 131-135
Google Scholar - 63. Spector A.A., Yorek M.A.: Membrane lipid composition and cellularfunction. J. Lipid Res., 1985; 26: 1015-1035
Google Scholar - 64. Stawarska A., Białek A., Stanimirova I., Stawarski T., Tokarz A.:The effect of conjugated linoleic acids (CLA) supplementation onthe activity of enzymes participating in the formation of arachidonicacid in liver microsomes of rats – probable mechanism of CLAanticancer activity. Nutr. Cancer, 2015; 67: 145-155
Google Scholar - 65. Stawarska A., Tokarz A., Seweryn T.: Wpływ wybranych czynnikówdietetycznych na aktywność Δ6-desaturazy w mikrosomachwątrobowych szczurów. Bromat. Chem. Toksykol., 2012, 3: 427-432
Google Scholar - 66. Stołyhwo A.: Wybrane, analityczne kryteria oceny jakości oleju„dziewiczego” z nasion wiesiołka Oe. paradoxa. Hudziok. W: Zbiórprac II sympozjum n.t.: Olej z nasion wiesiołka w profilaktyce i terapii.MakoLab, Łódź 1995, 13-21
Google Scholar - 67. Sulicka J., Fornal M., Gryglewska B., Wizner B., Grodzicki T.:Wybrane czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u pacjentówpodstawowej opieki zdrowotnej. Nadciśnienie Tętnicze, 2006;10: 370-376
Google Scholar - 68. Surette M.E., Edens M., Chilton F.H., Tramposch KM.: Dietaryechium oil increases plasma and neutrophil long-chain (n-3) fattyacids and lowers serum triacyloglycerols in hypertriglyceridemichumans. J. Nutr., 2004; 134: 1406-1411
Google Scholar - 69. Takada R., Saitoh M., Mori T.: Dietary γ-linolenic acid-enrichedoil reduces body fat content and induces liver enzyme activitiesrelating to fatty acid β-oxidation in rats. J. Nutr., 1994; 124: 469-474
Google Scholar - 70. Takwale A., Tan E., Agarwal S., Barclay G., Ahmed I., HotchkissK., Thompson J.R., Chapman T., Berth-Jones J.: Efficacy and tolerabilityof borage oil in adults and children with atopic eczema: randomized,double blind, placebo controlled, parallel group trial. Br.Med. J., 2003; 327: 1385
Google Scholar - 71. Thijssen M.A., Malpuech-Brugere C., Gregoire S., Chardigny J.M.,Sebedio J.L., Mensink R.P.: Effect of specific CLA isomers on plasmafatty acid profile and expression of desaturases in humans. Lipids,2005; 40: 137-145
Google Scholar - 72. Tokarz A., Stawarska A., Kopeć G.: Wpływ tłuszczów diety i dimetylobenzantracenuna aktywność Δ-6 desaturazy w mikrosomachwątrobowych szczurów. Bromat. Chem. Toksyk., 2002; 35: 209-214
Google Scholar - 73. Tso P., Caldwell J., Lee D., Boivin G.P., DeMichele S.J.: Comparisonof growth, serum biochemistries and n-6 fatty acid metabolism inrats fed diets supplemented with high-gamma-linolenic acid saffloweroil or borage oil for 90 days. Food Chem. Toxicol., 2012; 50:1911-1919
Google Scholar - 74. Van Gool C.J., Thijs C., Henquet C.J., van Houwelingen A.C.,Dagnelie P.C., Schrander J., Menheere P.P., van den Brandt P.A.:γ-Linolenic acid supplementation for prophylaxis of atopic dermatitis– a randomized controlled trail in infants at high familial risk.Am. J. Clin. Nutr., 2003; 77: 943-951
Google Scholar - 75. Vessby B., Ahren B., Warensjö E., Lindgarde F.: Plasma lipid fattyacid composition, desaturase activities and insulin sensitivity inAmerindian women. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis., 2012; 22: 176-181
Google Scholar - 76. Wadhwani N.S., Manglekar R.R., Dangat K.D., Kulkarni A.V., JoshiS.R.: Effect of maternal micronutrients (folic acid, vitamin B12)and omega 3 fatty acids on liver fatty acid desaturases and transportproteins in Wistar rats. Prostaglandins Leukot. Essent. FattyAcids, 2012; 86: 21-27
Google Scholar - 77. Wertz P.W.: Lipids and barrier function of the skin. Acta Derm.Venereol. Suppl., 2000; 208: 7-11
Google Scholar - 78. World Cancer Resarch Fund/American Institute for Cancer Research.Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention ofCancer: a Global Perspective. Washington, DC: AICR, 2007
Google Scholar - 79. World Health Organization. Nutrition disorders. http://www.who.int/topics/nutrition_disorders/en/(21.03.2015)
Google Scholar - 80. Zatonski W., Campos H., Willett W.: Rapid declines in coronaryheart disease mortality in Eastern Europe are associated withincreased consumption of oils rich in alpha-linolenic acid. Eur. J.Epidemiol., 2008; 23: 3-10
Google Scholar - 81. Zietemann V., Kröger J., Enzenbach C., Jansen E., Fritsche A., WeikertC., Boeing H., Schulze M.B.: Genetic variation of FADS1 FADS2gene cluster and n-6 PUFA composition in erythrocyte membranesin The European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition-Postdamstudy. Br. J. Nutr., 2010, 104: 1748-1759
Google Scholar