Abstrakt

W pracy przedstawiono wiadomości na temat roli selenu w leczeniu choroby Hashimoto. W ciągu ostatnich lat wzrosła liczba zachorowań na autoimmunologiczne zapalenie tarczycy typu Hashimoto – przewlekłą chorobę, prowadzącą zwykle do niedoczynności tarczycy. U większości pacjentów obserwuje się podwyższone stężenie przeciwciał anty-TPO. Obecność tych przeciwciał ma wpływ na stopnień uszkodzenia gruczołu tarczowego. Dotychczas nie opracowano skutecznej, standardowej terapii tej choroby. Niemniej jednak coraz więcej uwagi poświęca się zależności między uzupełnianiem niedoborów selenu a hamowaniem wytwarzania anty-TPO u pacjentów z chorobą Hashimoto. Zatem suplementacja selenem może się okazać korzystną opcją w leczeniu tej choroby.

Choroba Hashimoto

Choroba Hashimoto została opisana po raz pierwszy w 1912 r. przez japońskiego lekarza Hakaru Hashimoto (1881-1934) [1]. W pracy opublikowanej na łamach Archiv für Klinishe Chirurgie, Hashimoto bardzo dokładnie przedstawił obraz kliniczny i histologiczny czterech przypadków, jak to określił – wola limfocytarnego, w którym dochodzi do intensywnego nacieku limfocytów z tworzeniem grudek chłonnych w  miąższu tarczycy. Konfrontacja z  dostępną wówczas literaturą naukową, poświęconą chorobom o podobnym przebiegu, pozwoliła mu odróżnić poznane przypadki od choroby Gravesa, wola Riedla oraz choroby Mikulicza1 [42].

Obecnie choroba Hashimoto jest uważana za jedną z najbardziej rozpowszechnionych, przewlekłych chorób o podłożu autoimmunologicznym. Odsetek wyników odpowiadających rozpoznaniu choroby wśród wszystkich wyników biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej (BAC) gruczołu tarczowego wzrastał w ostatnich latach w Polsce i wynosił prawie 10% w 2005 r. [44]. Choroba Hashimoto jest główną niejatrogenną przyczyną niedoczynności gruczołu tarczowego. Niedoczynność tarczycy występuje u ponad 90% pacjentów z tą chorobą [12]. Częściej dotyka kobiet niż mężczyzn, zwłaszcza między 35 a 50 rokiem życia. Choroba Hashimoto należy także do najczęstszych chorób tarczycy u dzieci i młodzieży.

W przebiegu choroby obserwuje się: (1) rozlane nacieki limfocytarne tarczycy, (2) destrukcję komórek pęcherzykowych tarczycy, (3) wytwarzanie autoprzeciwciał przeciwtarczycowych skierowanych przeciw tyreoperoksydazie (anty-TPO), (4) zmiany ekspresji cząsteczek-mediatorów apoptozy Fas i FasL na powierzchni tyreocytów, (5) wzmożoną proliferację tkanki włóknistej w tarczycy. Naciekające limfocyty i rozrastające się fibroblasty zastępują miąższ nabłonkowy [47]. U wielu pacjentów, ale nie u wszystkich, gruczoł tarczowy ulega stopniowemu, niekiedy niesymetrycznemu, powiększeniu [33]. Powstałe wole jest miękkie lub – znacznie częściej – charakteryzuje się wyczuwalną palpacyjnie, wzmożoną spoistością. Niekiedy stwierdza się w nim obecność zmian o charakterze ogniskowym, które mogą występować w postaci pojedynczych guzków współistniejących z zapaleniem tarczycy [11,21,38].

Przed pojawieniem się jawnej hipotyreozy, choroba może się rozwijać w  sposób asymptomatyczny, a  pacjenci przez dłuższy okres, mierzony latami, mogą pozostawać w stanie eutyreozy, nie odczuwając dolegliwości. Także badanie ultrasonograficzne nie wykazuje w tym czasie zmiany echogeniczności [56].

Przeciwciała przeciwtarczycowe anty-TPO tworzą heterogeniczną grupę przeciwciał, z których część ma właściwości cytotoksyczne, część natomiast reaguje z peroksydazą tarczycową (TPO), hamując jej aktywność [4]. TPO to glikoproteina o masie 103 kDa, umiejscowiona w szczycie cytoplazmy oraz w błonach komórkowych komórek pęcherzykowych tarczycy, jest najważniejszym antygenem mikrosomalnym. Enzym katalizuje organifikację wewnątrztarczycowego jodu oraz jodowanie reszt tyrozylowych prekursorów hormonów tarczycy i ich sprzęganie. Wymienione wyżej reakcje odgrywają główną rolę w biosyntezie hormonów tarczycy, co decyduje o  szczególnym znaczeniu TPO w  fizjologii tego gruczołu. Upośledzona aktywność TPO jest najczęstszą przyczyną częściowego lub całkowitego zahamowania syntezy hormonów tarczycy, prowadząc do niedoczynności tarczycy. Zasadniczy wpływ na aktywność TPO ma stężenie TSH [38]. Stęchły i wsp. stwierdzili korelację między stężeniem anty-TPO, a objętością tarczycy u pacjentów z chorobą Hashimoto [48].

Podwyższone stężenie przeciwciał anty-TPO we krwi obwodowej występuje prawie u 80% pacjentów z chorobą Hashimoto, a u ponad 60% chorych w tej grupie miana anty-TPO są bardzo wysokie. U mniejszej liczby pacjentów (około 50%) również stężenie przeciwciał przeciw tyreoglobulinie (anty-TG) jest wyraźnie podwyższone, jednak ani anty-TPO, ani tym bardziej anty-Tg, nie są parametrami patognomonicznymi w tej chorobie. Warto podkreślić, że stężenia przeciwciał anty-TPO i anty-TG nie wykazują korelacji ze stanem czynnościowym tarczycy, ani typem dysfunkcji tego gruczołu [46]. Nie są również czynnikami prognostycznymi wystąpienia niedoczynności tarczycy w  przebiegu choroby. Stężenie anty-TPO ma natomiast wpływ na intensywność nacieków limfocytarnych w  gruczole tarczowym i  stopień uszkodzenia tego gruczołu [38]. W badaniach Lee i wsp. stwierdzono dodatnią zależność między stężeniem anty -TPO i stężeniem cząsteczek adhezji międzykomórkowej typu 1 (ICAM-1 – intercellular adhesion molecules) [31]. Stężenie cząsteczek ICAM-1, odgrywających ważną rolę w interakcjach komórek układu odpornościowego, było istotnie większe u pacjentów z chorobą Hashimoto w porównaniu z osobami zdrowymi.

Miano anty-TPO w pierwszym trymestrze ciąży koreluje dodatnio z  częstością występowania powikłań niedoczynności tarczycy zarówno u  matek jak i  ich potomstwa [49]. Zwłaszcza ryzyko przemijającej wrodzonej niedoczynności tarczycy [18] oraz ryzyko obniżenia współczynnika inteligencji (IQ) i  zaburzenia rozwoju motorycznego dzieci jest kilkakrotnie wyższe niż u dzieci urodzonych przez kobiety bez dodatniego miana autoprzeciwciał przeciwtarczycowych [32]. Powikłania występujące u matek z dużym stężeniem anty -TPO obejmują samoistne poronienia [32], a w okresie poporodowym – obniżenie echogeniczności gruczołu tarczowego w badaniu ultrasonograficznym i zagrożenie depresją. Mogą to być objawy poporodowego zapalenia tarczycy, które jest wariantem choroby Hashimoto i występuje częściej u takich kobiet [49]. U części chorych występują przeciwciała przeciw receptorowi tyreotropiny o charakterze blokującym wiązanie TSH (TBII – TSH-binding inhibiting immunoglobulins) albo przeciwciała TGI (thyroid growth inhibiting immunoglobulins) [13], a także przeciwciała przeciw korze nadnerczy, komórkom okładzinowym śluzówki żołądka lub wytwarzanemu przez nie czynnikowi wewnętrznemu (czynnikowi Castle’a).

Według klasycznych, ale wciąż dyskutowanych poglądów, w  procesie destrukcji komórek tarczycy biorą udział przede wszystkim wewnątrztarczycowe cytotoksyczne limfocyty T, wykazujące ekspresję CD8 oraz limfocyty B wytwarzające przeciwciała przeciwtarczycowe [11,28,47]. Obecność antygenów zgodności tkankowej HLA DR3 i HLA DR5 oraz polimorfizm genu kodującego białko CTLA-42 , zwiększają podatność na zachorowanie, wpływając również na postać choroby i te cechy kliniczne, które wskazują na stopień nasilenia niedoczynności tarczycy. Wystąpienie zanikowej postaci choroby Hashimoto (w której dochodzi do stopniowej atrofii tarczycy) oraz wyższe stężenie TSH przed podjęciem leczenia i większa dawka substytucyjna tyroksyny, wymagana do osiągnięcia eutyreozy, wykazują szczególny związek z polimorfizmem genu CTLA-4 [48].

W ostatnich latach zauważono, że indukowany przez naciekające limfocyty i  makrofagi, wzrost ekspresji molekuł proapoptotycznych Fas i FasL (białek przezbłonowych, należących do nadrodziny receptorów czynnika martwicy nowotworów, TNFR), w  komórkach pęcherzykowych tarczycy przyczynia się do destrukcji i eliminacji tych komórek w procesie apoptozy. Zjawisko to może zachodzić według samobójczego lub bratobójczego mechanizmu, powodując trwałą, pełnoobjawową niedoczynność tarczycy [47]. Mechanizm jest modulowany przez hormon tyreotropowy (TSH), przeciwciała TSI i anty-TPO oraz działające miejscowo cytokiny prozapalne, np. interferon-g, interleukina 2, czynnik pobudzający kolonie makrofagów (M-CSF). Bossowski i wsp. nie zaobserwowali jednak istotnej zależności między odsetkiem tyreocytów z podwyższonym stopniem ekspresji molekuł Fas i FasL a stężeniem anty-TPO, co wskazuje na bardziej skomplikowany charakter procesów zachodzących w gruczole tarczowym w aktywnej fazie choroby [11,47]. Potwierdza to również obserwacja, że na powierzchni limfocytów T, infiltrujących tarczycę, także dochodzi do zmiany ekspresji Fas i apoptozy tych komórek, w tym przypadku indukowanej przez białko FasL generowane przez tyreocyty [11,28]. Zdezaktywowane w ten sposób komórki T nie mogą bezpośrednio uszkadzać tyreocytów [47].

Rozpoznanie choroby Hashimoto, poza wywiadem i obrazem klinicznym, wymaga uwzględnienia wyników badań: (1) laboratoryjnych (stężenie w surowicy: przeciwciał anty-TPO, anty-TG, TSH, fT4, fT3, gammaglobulin), (2) ultrasonograficznych, także z wykorzystaniem Dopplera – celem zbadania przepływu naczyniowego (obniżenie echogeniczności całej tarczycy, wystąpienie ognisk hipogenicznych otoczonych tkanką o prawidłowej lub obniżonej echogeniczności, wzmożenie przepływu w miąższu tarczycy), (3) cytopatologicznych (limfocyty i komórki Hürthla w rozmazie), (4) scyntygraficznych (badania mniej przydatne do tego celu, coraz rzadziej wykonywane3 ). Zdiagnozowanie choroby Hashimoto w jej początkowym, skąpoobjawowym okresie utajonym, może być trudne [35]. Obraz ultrasonograficzny tarczycy w przebiegu choroby Hashimoto jest często niejednoznaczny ze słabo wyodrębnionymi zmianami ogniskowymi, a rozmazy uzyskane podczas BAC charakteryzują się zróżnicowanym wyglądem, ponieważ poza komórkami odczynu zapalnego mogą zawierać także onkocyty, komórki pęcherzykowe z nasiloną anizocytozą oraz obfity koloid [44]. Wskazaniem do wykonania BAC jest kliniczne podejrzenie zapalenia tarczycy, obecność guzków lub niepokojące zmiany echostruktury tego gruczołu w obrazie USG [44]. Niektórzy autorzy zalecają szczególnie ostrożne i rzadko wykonywane BAC tarczycy u pacjentów z chorobą Hashimoto, u których udowodniono większe ryzyko uwolnienia tyreoglobuliny do krwiobiegu na skutek nakłucia gruczołu. Etiologia choroby Hashimoto jest nieznana. Wśród przyczyn są podawane następujące czynniki: (1) nadmierne lub znacznie większe od dotychczasowego, spożycie jodu; (2) infekcje wirusowe; (3) leki o działaniu immunomodulującym; (4) stres psychiczny; (5) predyspozycje genetyczne. Palenie papierosów zwiększa ryzyko wystąpienia niedoczynności tarczycy w przebiegu tej choroby [21].

Choroba Hashimoto może współistnieć z niedoczynnością innych gruczołów niż tarczyca (nadnercza, gonady, gruczoły przytarczyczne, wysepki trzustkowe), a także może towarzyszyć różnym schorzeniom autoimmunologicznym (zespół Sjögrena, miastenia, celiakia, niedokrwistość Addisona-Biermera4 – występują u ponad 30% pacjentów z chorobą Hashimoto) i chromosomalnym (zespoły: Downa, Klinefeltera, Turnera). Choroba Hashimoto jest czynnikiem ryzyka chłoniaka złośliwego i raka brodawkowatego5 .

Dotychczas nie opracowano skutecznej farmakologicznej terapii tej choroby, ani w jej postaci klasycznej ani w postaci poporodowego zapalenia tarczycy. Leczenie L-tyroksyną (L-T4) ma na celu jedynie łagodzenie objawów. L-T4 zmniejsza rozmiary wola, wyrównuje niedobór endogennej tyroksyny, zapobiega wzrostowi stężenia TSH [21,34], w niewielkim stopniu wpływa też na zmniejszenie stężenia anty-TPO, ale raczej dzięki zwolnieniu czynności tyreocytów (a przez to ograniczenie mechanizmów stymulujących przeciwciała anty-TPO) niż przez bezpośrednie działanie immunosupresyjne. Ze względu na niewielkie prawdopodobieństwo (5-10%) samoistnej remisji niedoczynności tarczycy u chorych, leczenie L-T4 prowadzi się bezterminowo [21]. Wiele jednocze- śnie przyjmowanych leków wpływa na wchłanianie L-T4 w układzie pokarmowym [34].

Rola selenu w czynności tarczycy

Funkcje tarczycy są kontrolowane przez wielopoziomowe sprzężenia zwrotne, które występują w osi podwzgórzowo-przysadkowej, w gruczole oraz w układzie obwodowej dystrybucji hormonów tarczycy i  innych hormonów. Podstawowym czynnikiem wpływającym na metabolizm tarczycy jest oczywiście spożycie jodu. Jednak odkrycia ostatnich 20 lat wskazują, że zasoby selenowe organizmu6 również mogą wpływać na gruczoł tarczowy. Tarczyca jest narządem o stosunkowo dużym stężeniu selenu [20,27,50], utrzymywanym przez organizm nawet w warunkach niedoboru tego pierwiastka. Obserwacja ta wskazuje na istotną rolę selenu w funkcji gruczołu tarczowego. I rzeczywiście, wśród fizjologicznych ról, przypisywanych związkom selenu w  organizmie człowieka, jest wymieniane wielokierunkowe działanie selenoenzymów w  układzie endokrynnym [5,29]. Odkrycie w 1990 r., że 5’-dejodaza jodotyroninowa typu I (D1) zawiera w centrum aktywnym resztę selenocysteiny [3,8,9] oraz późniejsza identyfikacja dwóch kolejnych izoform dejodazy (D2 i D3) – również jako selenoenzymów [16,40,41], zwróciło uwagę na istotną funkcję związków selenu w homeostazie hormonów tarczycy.

Jest ona implikowana przez wymienione dejodazy, których aktywność enzymatyczną determinuje obecność selenu, i które katalizują reakcje konwersji hormonów tarczycy w tkankach obwodowych oraz w gruczole tarczowym [5,29]. Wiele badań wykonanych na zwierzętach potwierdziło zależność między zasobami selenowymi organizmu a metabolizmem tarczycy [2,3,6,14,54].

Poza izoformami D1 i  D2 dejodazy jodotyroninowej, w tyreocytach są obecne trzy izoformy selenozależnej peroksydazy glutationowej (GPX1, GPX3, GPX4), jedna izoforma reduktazy tioredoksynowej (TrxR1), która także jest selenoenzymem oraz selenobiałko M [5]. Izoformy GPX1 (cytosolowa) i GPX4 (fosfolipidowa) uczestniczą w wewnątrzkomórkowych mechanizmach obrony antyoksydacyjnej, natomiast GPX3 (izoforma osoczowa) jest wydzielana do koloidu tarczycowego, wypełniającego światło komórek pęcherzykowych. Zmniejszając w koloidzie stężenie nadtlenku wodoru, enzym ten hamuje reakcje utleniania i organifikacji jodu oraz sprzęgania jodotyrozyn, wpływając bezpośrednio na syntezę hormonów tarczycy. Stanowi to dodatkowy mechanizm regulujący metabolizm gruczołu tarczowego [5]. Wspomniana reduktaza tioredoksynowa katalizuje z udziałem dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADPH), redukcję tioredoksyny (Trx) i przez nią lub bezpośrednio redukuje także inne substraty, zawierające mostki disulfidowe [39,53]. Układ TrxR1/Trx/NADPH odgrywa główną rolę w regulowaniu wielu reakcji redoks, waż- nych dla metabolizmu tyreocytów [5]. Oprócz wymienionych selenoenzymów, w tkance tarczycy stwierdzono ekspresję genów selenobiałek: P i Sep15, jednak ich rola w funkcjach tarczycy nie została dotychczas jednoznacznie ustalona [5,29].

W badaniach laboratoryjnych, klinicznych i epidemiologicznych wykazano, że ilość spożywanego selenu wpływa na aktywność selenoenzymów, w  tym także dejodaz jodotyroninowych, a suplementacja tym pierwiastkiem może w określonych warunkach stymulować funkcję tarczycy u zwierząt i ludzi [7,15]. W  badaniach Sochy i  wsp. stwierdzono znamiennie mniejsze stężenie selenu w surowicy krwi u pacjentów z chorobą Hashimoto niż u osób zdrowych [45]. Ponadto, u pacjentów z chorobą Hashimoto i łagodną niedoczynnością tarczycy, u których stężenie selenu było poniżej wartości 80 mg/L, zaobserwowano znamiennie większe stężenie białek C-reaktywnych, niż w grupie pacjentów o wyższym stężeniu selenu [19].

Suplementacja selenem pacjentów z chorobą Hashimoto

W 1998 r. przeprowadzono niewielkie badania pilotowe dotyczące wpływu suplementacji selenem na rozwój i przebieg autoimmunologicznego zapalenia tarczycy (AZT) [43]. Wyniki pierwszych badań wydawały się obiecujące, przeprowadzono następne, większe badania w tym kierunku, m.in. w Niemczech [24], Grecji [17] i nieco później – na Węgrzech [4], w każdym przypadku – na kilkudziesięcioosobowych grupach pacjentów z  wysokim mianem anty-TPO. Były to badania trwające od kilku do kilkunastu miesięcy, randomizowane, prospektywne, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowaną placebo. Pacjentom (przeważnie – kobietom) podawano selen w postaci albo selenianu(IV) sodu albo selenometioniny, w dawce 200 mg Se/dobę, jako środek wspomagający standardową terapię L-tyroksyną. W porównaniu z grupami chorych otrzymujących placebo, w grupach suplementowanych selenem zaobserwowano wcześniejszy o parę miesięcy i kilkakrotnie większy, spadek stężenia anty-TPO – niekiedy nawet do wartości prawidłowych. Natomiast w badaniach przeprowadzonych we Włoszech [36] podjęto próbę oceny wpływu suplementacji selenem na strukturę tarczycy we wczesnym stadium rozwoju AZT, jeszcze przed rozpoczęciem terapii L-tyroksyną. Przyjmowanie selenu nawet w dawce zbliżonej do fizjologicznej, tj. 80 µg/dobę, przez 12 miesięcy wpłynęło na poprawę echogeniczności gruczołu. Podobną zależność zaobserwowali również w  swoich badaniach Gärtnera i wsp. [24]. Na podkreślenie zasługuje to, że korzystny wpływ na hamowanie procesów autoimmunologicznych w organizmach badanych osób miały obie postaci selenu, przy czym nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych, a zmiany stężeń hormonów tarczycy (fT4, fT3) i TSH były zazwyczaj niewielkie, bez znaczenia klinicznego, zwłaszcza bez wpływu na wielkość substytucyjnej dawki LT4 przyjmowanej przez pacjentów. I co równie ważne – terapeutyczne działanie Se było skuteczne także u osób o prawidłowych zasobach tego pierwiastka przed leczeniem, a pozytywna odpowiedź na suplementację tym pierwiastkiem była niezależna od wieku pacjentów [17,24]. Warto także zauważyć, że ponad 70% pacjentów, suplementowanych selenem w badaniach greckich, odczuło poprawę nastroju, lepsze utrzymanie snu oraz mniejsze zmęczenie, wobec niespełna 50% osób w grupie kontrolnej, które deklarowały poprawę tych samych objawów po zakończeniu eksperymentu [17]. Jak wykazano za pomocą kwestionariusza SF 12, także w Niemczech znamiennie więcej osób z grupy suplementowanej ukończyło badanie z poczuciem podniesionej jakości życia [24]. Jest to tłumaczone – hipotetycznie – zmianami obrotu metabolicznego dopaminy i/ lub serotoniny w ośrodkowym układzie nerwowym pod wpływem suplementacji selenem [17]. Zgodne z wynikami tych badań pozostają badania przeprowadzone w Turcji, również na pacjentkach z AZT, którym podawano zmienne dawki Se [52] oraz trwające rok badania w Grecji, gdzie ponownie stwierdzono u pacjentek istotny statystycznie, ponad 20% spadek stężenia ant -TPO [34]. Część autorów zauważyła większy procentowo spadek stężenia anty-TPO u pacjentów z wyższym wyjściowym stężeniem tych przeciwciał [24,52]. Obserwacja zapewne zostanie zweryfikowana w dalszych pracach.

Dotychczasowe badania nad wpływem suplementacji selenem na stężenie anty-TPO w przebiegu AZT prowadzono w grupach osób dorosłych. Bonfig i wsp. podjęli próbę poznania tej zależności u dzieci i młodzieży [10].

Pacjentów ze średnią wieku 12 lat, z nowo zdiagnozowanym autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy przyporządkowywano losowo do jednej z trzech grup. W grupie pierwszej uczestnicy przyjmowali L-tyroksynę, w grupie drugiej – L-tyroksynę i selen w dawce 100 mg/ dobę w postaci selenianu(VI) sodu, w grupie trzeciej – L-tyroksynę i selen w dawce 200 mg/dobę, w tej samej postaci. Po 12 miesięcach nie odnotowano znaczących różnic w stężeniu anty-TPO między pacjentami poszczególnych grup. Przyczyna rozbieżności wyników badań – z  większością badań wykonanych na grupach osób dorosłych, nie została ustalona.

Wartościowy przyczynek do omawianych zagadnień wnoszą także badania Negro i  wsp. przeprowadzone w grupie ciężarnych kobiet z podwyższonym mianem anty-TPO [37]. Celem badań było sprawdzenie, czy przyjmowanie selenu w okresie ciąży i po porodzie ma wpływ na rozwój poporodowej dysfunkcji tarczycy (PPTD). Stwierdzono znamienną różnicę w częstości występowania PPTD oraz trwałej niedoczynności tarczycy w okresie 12 miesięcy po porodzie, między kobietami suplementowanymi Se a kobietami otrzymującymi placebo – na korzyść tej pierwszej grupy. U kobiet suplementowanych selenem, ultrasonograficzny obraz tarczycy po zakończeniu eksperymentu nie różnił się istotnie od obrazu z  okresu ciąży i  porodu, natomiast u  kobiet otrzymujących placebo uległ istotnemu pogorszeniu, tzn. zwiększył się odsetek przypadków umiarkowanego i zaawansowanego stanu zapalnego tarczycy.

Wspólną obserwacją w większości omówionych wyżej badań była niewielka zmiana stężenia anty-TG pod wpływem suplementacji selenem, najczęściej bez osiągnięcia różnicy istotnej statystycznie między grupami badanymi a kontrolnymi. Różnicę taką stwierdzili jedynie Gärtner i wsp. [24]. Może ona wynikać z mniejszej ilości spożywanego jodu w diecie Niemców. W kilka innych pracach (tabela 1) stwierdzono jednak znamienną róż- nicę między stężeniem anty-TG na początku i  końcu badania w grupie suplementowanej selenem [4,10,36]. Nie znając mechanizmu efektorowego, przypuszcza się, że przeciwciała anty-TG wpływają destrukcyjnie na gruczoł tarczowy, dlatego zmniejszenie ich stężenia należy uznać za korzystne terapeutycznie.

Niedawno w  piśmiennictwie naukowym odbyła się interesująca dyskusja na temat korzystnego wpływu suplementacji selenem na odpowiedź immunologiczną organizmu, sprowokowana pracą Karanikasa i wsp., którzy – w odróżnieniu od wcześniejszych zespołów badawczych – nie stwierdzili żadnych istotnych zmian stężenia anty-TPO oraz zmian odsetka komórek wytwarzających cytokiny wśród komórek CD4+ i CD8+ w populacji limfocytów T krwi obwodowej, w grupie 18 pacjentek przyjmujących substytucyjną dawkę L-tyroksyny i suplementowanych 200 mg selenu/dobę przez 3 miesiące [26]. Przyczyny rozbieżności nie są zrozumiałe. Wśród nich wymienia się: krótki czas trwania eksperymentu, małą liczebność badanej grupy, dużą rozpiętość wiekową pacjentek (19-85 lat), stosunkowo niskie, wyj- ściowe stężenia anty-TPO (około 500 IU/mL), a także – nie podany przez autorów – czas trwania choroby, który mógł przesądzić o jej chronicznym charakterze [22,51]. Autorzy przypuszczają, że niejednakowy sposób zaopatrzenia żywieniowego w selen i jod mógł wpłynąć na odmienne wzorce reakcji na podanie selenu [25]. Jeszcze bardziej hipotetyczny charakter ma sugestia, że u niektórych pacjentek z AZT występuje defekt wbudowywania selenu w strukturę selenoenzymów i dlatego nie reagują na leczenie tym pierwiastkiem [51]. Pozostaje także wciąż kwestią kontrowersyjną, czy stężenie anty -TPO we krwi obwodowej odzwierciedla przebieg choroby wewnątrz gruczołu tarczowego [22].

W pracy kazuistycznej [55] potwierdzono wyniki wcze- śniejszych, krótkoterminowych obserwacji innych autorów, omówionych wyżej. W badaniu uczestniczyła 23-letnia pacjentka, u której stwierdzono podwyższone stężenie przeciwciał anty-TPO, równe 195 IU/mL na początku eksperymentu (norma: do 35 IU/mL). Objętość tarczycy pacjentki przekraczała prawie o 20% górną granicę zakresu prawidłowego. Echogeniczność obu płatów gruczołu była niejednorodna, obniżona z rozsianymi zwłóknieniami. Wyniki badań laboratoryjnych wskazywały na stan eutyreozy. Pacjentka rozpoczęła terapię L-tyroksyną w dawce 25 μg/dobę (preparat Euthyrox 25) oraz przyjmowała codziennie z posiłkiem 50 μg selenu w postaci drożdży selenowych (Walmark) przez pierwsze 8 miesięcy, a następnie dawkę tę zwiększono do 100 mg Se/dobę przez kolejnych sześć miesięcy. Podczas suplementacji mniejszą dawką Se, stężenie anty-TPO zmalało nieznacznie, o 3%, natomiast po zwiększeniu dawki odnotowano spadek stężenia anty-TPO o ponad 75%, do wartości 46,5 IU/mL. Było zbliżone do górnej granicy zakresu prawidłowego, jednak pacjentka przerwała suplementację selenem, nadal przyjmując 25 μg L-tyroksyny. Po następnych, niespełna 5 miesiącach stężenie przeciwciał anty-TPO wzrosło do 127 IU/mL, przy jednoczesnym spadku wartości wskaźników zasobów selenowych organizmu. Podobny wynik był także obserwowany przez innych autorów [23,52]. Warto dodać, że długotrwała suplementacja selenem nie wywołała żadnych zaburzeń w układzie endokrynnym pacjentki, zarówno w funkcji tarczycy jak i czynności jajników. Drożdże selenowane okazały się dobrym nośnikiem selenu.

Wyniki wszystkich omówionych badań (z dwoma wyjątkami [10,26] wyżej wspomnianymi) sugerują, że selen hamuje wytwarzanie przeciwciał przeciwtarczycowych anty-TPO (tabela 1). Odbywa się to przez bliżej nieokreślony mechanizm, w którym peroksydaza glutationowa nie odgrywa prawdopodobnie zasadniczej roli. Badania te przeprowadzono jednak w stosunkowo krótkich interwałach czasowych (3-6 miesięcy), bez uwzględnienia wpływu selenu, np. na funkcję endokrynną jajników i nie sprawdzając trwałości skutków leczenia selenem oraz bezpieczeństwa długotrwałej terapii.

Próbę lepszego poznania mechanizmów leżących u  podstaw efektywności łączenia terapii L-tyroksyną z suplementacją selenem w przebiegu choroby Hashimoto podjęli Krysiak i  Okopień [30]. W  eksperymencie zaobserwowano, iż zarówno L-tyroksyna, jak i selen – w postaci selenometioniny – obniżały stan zapalny, jednak za pośrednictwem odmiennych efektorów. L-tyroksyna oddziaływała na aktywność monocytów przez zmniejszanie sekrecji przez te komórki cytokin, takich jak: TNF-α, IL-1β, IL-6 i MCP-1. Selenometionina regulowała natomiast wydzielniczą aktywność limfocytów, hamując sekrecję cytokin: TNF-α, IL-2 i IFN- γ. Należy również zauważyć, iż w terapii skojarzonej, oddziaływania na wspomniane leukocyty były znacznie wyraźniejsze, co można przypisywać synergii L-tyroksyny z selenem w regulowaniu aktywności odmiennych typów komórek. Jednak do dokładnego wskazania przyczyn tej obserwacji niezbędne są dalsze analizy. Obecnie można jedynie spekulować, iż czynnikami sprawczymi są różnice w absorpcji i metabolizmie L-tyroksyny między monocytami a limfocytami, albo zróżnicowane stężenie selenu w populacjach tychże komórek. Należy zatem oczekiwać, że zagadnienia te staną się wkrótce obiektem intensywnych prac badawczych.

Podsumowanie

Wyniki zdecydowanej większości badań wskazują, że suplementacja selenem może być korzystna w leczeniu choroby Hashimoto. Kilku- lub kilkunastomiesięczna terapia wspomagająca selenem nie wywołuje zaburzeń w funkcji tarczycy. Do ustalenia pozostaje jednak długookresowa trwałość jej wyników, a także możliwość terapeutycznej aplikacji Se w grupach pacjentów o zróżnicowanym poziomie zasobów selenowych. Interakcje molekularne, leżące u podstaw obserwacji omówionych w artykule, nie są jednak do końca poznane. Przyszłe badania powinny ustalić w jaki sposób zasoby selenowe organizmu mają wpływ na: (1) stężenie limfocytów CD4 i CD8; (2) ekspresję białek Fas i FasL na powierzchni tyreocytów oraz limfocytów T naciekających tarczycę; (3) wytwarzanie cytokin zapalnych przez naciekające limfocyty; (4) stężenie białek pro- i antyapoptotycznych wewnątrz tyreocytów.

Przypisy

• 1. Amino N., Tada H., Hidaka Y., Hashimoto K.: Hashimoto’s diseaseand Dr. Hakaru Hashimoto. Endocr. J., 2002; 49: 393-397
  Google Scholar
• 2. Arthur J.R., Bermano G., Mitchell J.H., Hesketh J.: Regulation ofselenoprotein gene expression and thyroid hormone metabolism.Biochem. Soc.Trans., 1996; 24: 384-388
  Google Scholar
• 3. Arthur J.R., Nicol F., Grant E., Beckett G.J.: The effects of seleniumdeficiency on hepatic type I iodothyronine deiodinase and proteindisulphide isomerase assessed by activity measurements and affinitylabelling. Biochem. J., 1991; 274: 297-300
  Google Scholar
• 4. Balázs C.: The effect of selenium therapy on autoimmune thyroiditis.Orv. Hetil., 2008; 149: 1227-1232
  Google Scholar
• 5. Beckett G.J., Arthur JR.: Selenium and endocrine systems. J. Endocrinol.,2005; 184: 455-465
  Google Scholar
• 6. Beckett G.J., Beech S.G., Nicol F., Walker S.W., Arthur J.R.: Speciesdifferences in thyroidal iodothyronine deiodinase expression andthe effect of selenium deficiency on its activity. J. Trace Elem. ElectrolytesHealth Dis., 1993; 7: 123-124
  Google Scholar
• 7. Beech S.G., Walker S.W., Beckett G.J., Arthur J.R., Nicol F., Lee D.:Effect of selenium depletion on thyroidal type-I iodothyronine deiodinaseactivity in isolated human thyrocytes and rat thyroid andliver. Analyst, 1995; 120: 827-831 8 Behne D., Kyriakopoulos A., Meinhold H., Köhrle J.: Identificationof type I iodothyronine 5’-deiodinase as a selenoenzyme. Biochem.Biophys. Res. Commun., 1990; 173: 1143-1149
  Google Scholar
• 8. w tkance gruczołu tarczowego u młodych pacjentów z chorobamiimmunologicznymi i nieimmunologicznymi gruczołu tarczowego.Endokrynol. Pol./Polish J. Endocrinol., 2007; 58: 303-313
  Google Scholar
• 9. Berry M., Banu L., Larsen P.: Type I iodothyronine deiodinaseis a selenocysteine-containing enzyme. Nature, 1991; 349: 438-440
  Google Scholar
• 10. Bonfig W., Gärtner R., Schmidt H.: Selenium supplementationdoes not decrease thyroid peroxidase antibody concentration inchildren and adolescents with autoimmune thyroiditis. ScientificWorldJournal,2010; 10: 990-996
  Google Scholar
• 11. Bossowski A., Czarnocka B., Stasiak-Barmuta A., Bardadin K.,Urban M., Dadan J.: Analiza ekspresji cząsteczek Fas, FasL oraz kaspazy
  Google Scholar
• 12. Chistiakov D.A., Turakulov R.I.: CTLA-4 and its role in autoimmunethyroid disease. J. Mol. Endocrinol., 2003; 31: 21-36
  Google Scholar
• 13. Cho B.Y., Shong Y.K., Lee H.K., Koh C.S., Min H.K., Sohn I.: Roleof blocking TSH receptor antibodies on the development of hypothyroidismand thyroid atrophy in primary myxedema. Korean J.Intern. Med., 1989; 4: 108-117
  Google Scholar
• 14. Contempre B., Denef J.F., Dumont J.E., Many M.C.: Selenium deficiencyaggravates the necrotizing effects of a high iodide dose iniodine deficient rats. Endocrinology, 1993; 132: 1866-1868
  Google Scholar
• 15. Corvilain B., Contempre B., Longombe A.O., Goyens P., GervyDecosterC., Lamy F., Vanderpas J.B., Dumont J.E.: Selenium and thethyroid: how the relationship was established. Am. J. Clin. Nutr.,1993; 57: 244S-248S
  Google Scholar
• 16. Davey J.C., Becker K.B., Schneider M.J., St Germain D.L., GaltonV.A.: Cloning of a cDNA for the type II iodothyronine deiodinase. J.Biol. Chem., 1995; 270: 26786-26789
  Google Scholar
• 17. Duntas L.H., Mantzou E., Koutras D.A.: Effects of a six monthtreatment with selenomethionine in patients with autoimmunethyroiditis. Eur. J. Endocrinol., 2003; 148: 389-393
  Google Scholar
• 18. Dussault J.H., Fisher D.A.: Thyroid function in mothers of hypothyroidnewborns. Obstet. Gynaecol., 1999; 93: 15-20
  Google Scholar
• 19. Erdal M., Sahin M., Hasimi A.: Uckaya G., Kutlu M., Saglam K.:Trace element levels in Hashimoto thyroiditis patients with subclinicalhypothyroidism. Biol. Trace Elem. Res., 2008; 123: 1-7
  Google Scholar
• 20. Falnoga I., Tusek-Znidaric M., Horvat M., Stegnar P.: Mercury,selenium, and cadmium in human autopsy samples from Idrija residentsand mercury mine workers. Environ. Res., 2000; 84: 211-218
  Google Scholar
• 21. Fatourechi V.: Prawda o chorobach autoimmunizacyjnych tarczycy.Medycyna po Dyplomie, 2000; 9: 20-27
  Google Scholar
• 22. Gärtner R., Duntas L.: Effects of selenium supplementation onTPOAb and cytokines in acute autoimmune thyroiditis. Thyroid,2008; 18: 669-670
  Google Scholar
• 23. Gärtner R., Gasnier B.C.: Selenium in the treatment of autoimmunethyroiditis. Biofactors, 2003; 19: 165-170
  Google Scholar
• 24. Gärtner R., Gasnier B.C., Dietrich J.W., Krebs B., Angstwurm M.W.:Selenium supplementation in patients with autoimmune thyroiditisdecreases thyroid peroxidase antibodies concentrations. J. Clin.Endocrinol. Metab., 2002; 87: 1687-1691
  Google Scholar
• 25. Karanikas G., Dudczak R., Willheim M.: Author’s Response toLetters to the Editor Concerning ‘‘No Immunological Benefit of Seleniumin Consecutive Patients with Autoimmune Thyroiditis’’. Thyroid,2008; 18: 673-674
  Google Scholar
• 26. Karanikas G., Schuetz M., Kontur S., Duan H., Kommata S.,Schoen R., Antoni A., Kletter K., Dudczak R., Willheim M.: No immunologicalbenefit of selenium in consecutive patients with autoimmunethyroiditis. Thyroid, 2008; 18: 7-12
  Google Scholar
• 27. Katoh Y., Sato T., Yamamoto Y.: Determination of multielementconcentrations in normal human organs from the Japanese. Biol.Trace Elem. Res., 2002; 90: 57-70
  Google Scholar
• 28. Kawakami A., Eguchi K.: Involvement of apoptotic cell death inautoimmune diseases. Med. Electron Microsc., 2002; 35: 1-8
  Google Scholar
• 29. Köhrle J., Jakob F., Contempré B., Dumont J.E.: Selenium, thethyroid, and the endocrine system. Endocr. Rev., 2005; 26: 944-984
  Google Scholar
• 30. Krysiak R., Okopien B.: The effect of levothyroxine and selenomethionineon lymphocyte and monocyte cytokine release inwomen with Hashimoto’s thyroiditis. J. Clin. Endocrinol. Metab.,2011; 96: 2206-2215
  Google Scholar
• 31. Lee J.H., An M.A., Jeon J.S., Song C.U., Shong M., Kim Y.K., RoH.K.: Circulating intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in seraof patients with Graves’ disease and Hashimoto disease. Korean J.Intern. Med., 1995; 10: 10-15
  Google Scholar
• 32. Li Y., Shan Z., Teng W., Yu X., Li Y., Fan C., Teng X., Guo R., WangH., Li J., Chen Y., Wang W., Chawinga M., Zhang L., Yang L., Zhao Y.,Hua, T.: Abnormalities of maternal thyroid function during pregnancyaffect neuropsychological development of their children at25-30 months. Clin. Endocrinol., 2010; 72: 825-829
  Google Scholar
• 33. Mazokopakis E.E., Chatzipavlidou V.: Hashimoto’s thyroiditisand the role of selenium. Current concepts. Hell. J. Nucl. Med., 2007,10: 6-8
  Google Scholar
• 34. Mazokopakis E.E., Papadakis J.A., Papadomanolaki M.G., BatistakisAG, Giannakopoulos TG, Protopapadakis EE, Ganotakis ES.:Effects of 12 months treatment with L-selenomethionine on serumanti-TPO Levels in patients with Hashimoto’s thyroiditis. Thyroid,2007; 17: 609-612
  Google Scholar
• 35. Mróz-Zawistowska M., Grys I., Lipko A.: Trudności diagnostycznew rozpoznawaniu choroby Hashimoto. Lek. Wojsk., 1998; 11-12:715-718
  Google Scholar
• 36. Nacamulli D., Mian C., Petricca D., Lazzarotto F., Barollo S., PozzaD., Masiero S., Faggian D., Plebani M., Girelli M.E., Mantero F., BetterleC.: Influence of physiological dietary selenium supplementationon the natural course of autoimmune thyroiditis. Clin. Endocrinol.,2010; 73: 535-539
  Google Scholar
• 37. Negro R., Greco G., Mangieri T., Pezzarossa A., Dazzi D., Hassan H.:The influence of selenium supplementation on postpartum thyroid status in pregnant women with thyroid peroxidase autoantibodies.J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007; 92: 1263-1268
  Google Scholar
• 38. Niedziela M.: Rola peroksydazy tarczycowej w fizjologii i patofizjologiigruczołu tarczowego. Endokrynologia Polska/Polish J.Endocrinol., 2003; 54: 444-449
  Google Scholar
• 39. Papp L.V., Lu J., Holmgren A., Khanna K.K.: From selenium toselenoproteins: synthesis, identity, and their role in human health.Antioxid. Redox Signal., 2007; 9: 775-806
  Google Scholar
• 40. Salvatore D., Bartha T., Harney J.W., Larsen P.R.: Molecular, biologicaland biochemical characterization of the human type 2 selenodeiodinase.Endocrinology, 1996; 137: 3308-3315
  Google Scholar
• 41. Salvatore D., Low S.C., Berry M., Maia A.L., Harney J.W., CroteauW., St Germain D.L., Larsen P.R.: Type 3 iodothyronine deiodinase:cloning, in vitro expression, and functional analysis of the placentalselenoenzyme. J. Clin. Invest., 1995; 96: 2421-2430
  Google Scholar
• 42. Sawin C.T.: The heritage of dr. Hakaru Hashimoto (1881-1934).Endocr. J., 2002; 49: 399-403
  Google Scholar
• 43. Schmidt K.J., Bayer W., Schweizer T., Hewel T.: Selensubstitution– ein therapeutischer Ansatzpunkt bei Schilddrüsenerkrankungen?Vitaminspur., 1998; 13: 33-39
  Google Scholar
• 44. Słowińska-Klencka D., Sporny S., Klencki M., Popowicz B., LewińskiA.: Przewlekłe zapalenie tarczycy – aktualny problem w diagnostycecytologicznej tarczycy. Endokrynol. Pol./Polish J. Endocrinol.,2006; 57: 299-306
  Google Scholar
• 45. Socha K., Dziemianowicz M., Omeljaniuk W.J., Soroczyńska J.,Borawska M.H.: Nawyki żywieniowe a stężenie selenu w surowicyu pacjentów z chorobą Hashimoto. Probl. Hig. Epidemiol., 2012, 93:824-827
  Google Scholar
• 46. Stankowiak-Kulpa H., Sowiński J.: Kliniczne znaczenie mianaautoprzeciwciał anti-TPO w diagnozowaniu chorób tarczycy. NowinyLek., 2000; 69: 606-611
  Google Scholar
• 47. Stassi G., Zeuner A., Di Liberto D., Todaro M., Ricci-Vitiani L.,De Maria R.: Fas-FasL in Hashimoto’s thyroiditis. J. Clin. Immunol.,2001; 21: 19-23
  Google Scholar
• 48. Stęchły T., Kula D., Steinhof K., Jurecka-Lubieniecka B.: PolimorfizmA(-308)G genu TNF i A(49)G genu CTLA-4 w chorobie Hashimoto.Endokr. Pol., 2005; 56: 96-97
  Google Scholar
• 49. Syrenicz A., Syrenicz M., Sworczak K., Garanty-Bogacka B., ZimnickaA., Walczak M.: Choroba Hashimoto i niedoczynność tarczycyw okresie rozrodczym – istotny problem dla kobiety i jej dziecka.Endokrynol. Pol., 2005; 56: 1008-1015
  Google Scholar
• 50. Tiran B., Karpf E., Tiran A.: Age dependency of selenium andcadmium content in human liver, kidney, and thyroid. Arch. Environ.Health, 1995; 50: 242-246
  Google Scholar
• 51. Turker O., Karapolat I.: There is immunological benefit of seleniumtreatment in autoimmune thyroiditis. Thyroid, 2008; 18: 671-672
  Google Scholar
• 52. Turker O., Kumanlioglu K., Karapolat I.: Selenium treatment inautoimmune thyroiditis: 9-month follow-up with variable doses. J.Endocrinol., 2006; 190: 151-156
  Google Scholar
• 53. Zagrodzki P.: Reduktaza tioredoksynowa – nowy cel molekularnychbadań medycznych. Postępy Hig. Med. Dośw., 2002; 56: 155-167
  Google Scholar
• 54. Zagrodzki P., Nicol F., McCoy M.A. Smyth J.A., Kennedy D.G.,Beckett G.J., Arthur J.R.: Iodine deficiency in cattle: compensatorychanges in thyroidal selenoenzymes. Res. Vet. Sci., 1998; 64: 209-211
  Google Scholar
• 55. Zagrodzki P., Ratajczak R.: Selenium supplementation in autoimmunethyroiditis female patient – effects on thyroid and ovarianfunctions (case study). Biol. Trace Elem. Res., 2008; 126: 76-82
  Google Scholar
• 56. Zieleźnik W., Peszel-Barlik M., Sieroń A.: Ultrasonograficzneobrazy we wczesnej fazie choroby Hashimoto. Wiad. Lek., 2001; 53:518-521
  Google Scholar

Pełna treść artykułu