Streszczenie

Zwyrodnienie plamki zwi�zane z wiekiem (age-related macular degeneration � AMD) jest chorob� prowadz�c� do powa�nych ubytk�w widzenia centralnego i do �lepoty u ludzi powy�ej 60 roku �ycia. Patogeneza tego schorzenia � najwyra�niej wieloczynnikowa i obejmuj�ca z�o�one interakcje czynnik�w metabolicznych, funkcjonalnych, genetycznych i �rodowiskowych � nie jest do ko�ca poznana. Z powy�szych przyczyn skuteczno�� stosowanych terapii jest ograniczona. Chocia� w obrazie choroby obserwuje si� zmiany w obr�bie kompleksu anatomiczno-funkcjonalnego, obejmuj�cego fotoreceptory, nab�onek barwnikowy siatk�wki (retinal pigment epithelium � RPE), b�on� Brucha i warstw� choriokapilar�w, to istot� zaburzenia i jego najwcze�niejszy etap stanowi post�puj�ca degeneracja i atrofia kom�rek RPE, prowadz�ca w konsekwencji do nieodwracalnych uszkodze� fotoreceptor�w. Do rozwoju AMD przyczyniaj� si� cztery procesy zachodz�ce w obr�bie wspomnianego kompleksu, s� to: lipofuscynogeneza, druzogeneza, zapalenie i neowaskularyzacja. Choroba wyst�puje w dw�ch postaciach klinicznych: suchej (posta� zaniku geograficznego i/lub druz�w) oraz wysi�kowej (posta� podsiatk�wkowej b�ony neowaskularnej). W niniejszej pracy przedstawiono g��wne procesy molekularne i kom�rkowe prowadz�ce do wyst�pienia schorzenia oraz obecnie stosowane, jak i nowe � dopiero opracowywane strategie terapeutyczne AMD.

S�owa kluczowe:zwyrodnienie plamki zwi�zane z wiekiem � AMD � patogeneza � lipofuscyna � druzy � zapalenie � neowaskularyzacja � strategie terapeutyczne

Summary

Age-related macular degeneration (AMD) is a disease leading to severe visual loss and legal blindness in the population over 60 years of age. Its pathogenesis is likely multifactorial, involving a complex interaction of metabolic, functional, genetic, and environmental factors, and remains poorly understood. For these reasons, currently used therapeutic approaches are insufficiently effective. Although major abnormalities are seen in four functionally interrelated tissues, i.e. photoreceptors, retinal pigment epithelium (RPE), Bruch�s membrane, and choriocapillaries, the impairment of RPE cell functions is an early and crucial event in the molecular pathways leading to clinical relevant AMD changes. The RPE progressively degenerates, which results in an irreversible degeneration of photoreceptors. Four processes: lipofuscinogenesis, drusogenesis, inflammation, and neovascularization, specifically contribute to the development of the disease. Two types of AMD are distinguished: the dry and the wet form. This paper briefly describes major molecular and cellular events leading to AMD, and presents currently used and new, forthcoming therapeutic strategies.

Key words:age-related macular degeneration � AMD � pathogenesis � lipofuscin � drusen � inflammation � neovascularization � therapeutic strategies

AMD: EPIDEMIOLOGIA, OBJAWY, POSTACIE KLINICZNE I ETIOPATOGENEZA

Zwyrodnienie plamki zwi�zane z wiekiem (age-related macular degeneration � AMD) jest jedn� z najpowszechniejszych i nieodwracalnych przyczyn powa�nej utraty widzenia centralnego, z praktyczn� �lepot� w��cznie, w populacji ludzi powy�ej 60 r.�. Cz�ciej dotyka os�b p�ci �e�skiej, rasy bia�ej o niebieskiej barwie t�cz�wek [15,28,30,34].

W skali ca�ego globu liczb� zdiagnozowanych pacjent�w choruj�cych na r�ne postacie AMD ocenia si� na co najmniej dwadzie�cia milion�w, a wed�ug przybli�onych szacunk�w liczba cierpi�cych z tego powodu mo�e by� co najmniej dwukrotnie wy�sza. Na ca�ym �wiecie notuje si� oko�o 500 tysi�cy nowych przypadk�w AMD rocznie. Dane statystyczne ze wszystkich rejon�w �wiata s� zgodne i pokazuj� wzrastaj�c� tendencj� zachorowa� na AMD [28,34].

Pierwsze oznaki choroby s� nieswoiste i cz�sto trudne do uchwycenia, szczeg�lnie gdy proces patologiczny dotyczy tylko jednego oka. Z czasem pacjenci zaczynaj� odczuwa� dyskomfort przy wykonywaniu codziennych czynno�ci, takich jak czytanie, pisanie czy sznurowanie but�w. Litery staj� si� niewyra�ne i zamazane, a widziane przedmioty s� zniekszta�cone (metamorfopsje). Charakterystyczne jest subiektywne wra�enie krzywienia si� linii prostych (np. patrz�c na kartk� w zeszycie) w miejscu, na kt�re wzrok jest skierowany, kontrastuj�ce z prawid�owym ich przebiegiem na obrze�ach (ryc. 1 i 2). Ostatni �zwiastuj�cy� objaw to mroczek centralny, czyli zaciemnienie �rodka ogl�danego obrazu.

Ryc. 1. Charakterystyczne dla AMD zaburzenia widzenia podczas czytania – tekst ulega zamazaniu w cz�ci centralnej, na obrze�ach za� pozostaje prawid�owy

Ryc. 2. Test Amslera do wykrywania pierwszych objaw�w AMD. Z lewej � kratkowana plansza z punktem umiejscowionym na przeci�ciu si� dw�ch prostopad�ych linii. Ka�dym okiem oddzielnie nale�y wpatrywa� si� w zaznaczony punkt. Prawid�owo wszystkie linie widziane s� jako proste. Z prawej � widoczny objaw �krzywienia� linii oraz ciemna plama w centrum pola widzenia, typowy dla pocz�tk�w AMD

Post�p choroby powoduje stopniowe powi�kszanie mroczka centralnego z coraz wi�kszym zanikiem ostro�ci, kontrastu i barw w pozosta�ej cz�ci pola widzenia. Z czasem pacjent centralnie nie widzi ju� nic poza ciemn� plam� � praktycznie �lepnie, czyli traci u�yteczn� ostro�� widzenia. Do wczesnego zdiagnozowania AMD stosuje si� test Amslera (ryc. 2).

Mimo intensywnych bada� zar�wno biochemicznych, morfologicznych jak i klinicznych, patogeneza schorzenia pozostaje ci�gle niepewna, ze wzgl�du na wieloczynnikowy charakter choroby [15,34,41,43,44,45]. Poza silnym zwi�zkiem rozwoju AMD z zaawansowanym wiekiem pacjenta, liczne interakcje czynnik�w metabolicznych, funkcjonalnych, genetycznych i �rodowiskowych wydaj� si� stanowi� wa�ny etap w zapocz�tkowaniu zmian i progresji patologii w obszarze plamki ��tej oka w strukturach funkcjonalnie powi�zanych, takich jak fotoreceptory, nab�onek barwnikowy siatk�wki (retinal pigment epithelium � RPE), b�ona Brucha i choriokapilary (ryc. 3). Mnogo�� tych czynnik�w i z�o�ono�� interakcji mi�dzy nimi jest odpowiedzialna za du�e zr�nicowanie stopnia nasilenia objaw�w charakteryzuj�cych zar�wno pocz�tek, jak i ostateczny obraz choroby, a tak�e szybko�� narastania zmian. Bior�c pod uwag� cechy kliniczne i patofizjologiczne AMD, wyr�nia si� dwie postaci tego schorzenia: such� i wysi�kow�. Odmiana sucha, niewysi�kowa cechuje si� post�puj�c� degeneracj� kom�rek RPE i nast�pczym obumieraniem fotoreceptor�w, co jest konsekwencj� tworzenia zlewaj�cych si� i zajmuj�cych coraz wi�ksze obszary druz�w mi�dzy warstw� RPE a b�on� Brucha i/lub tworzenia si� zaniku geograficznego. Podczas badania okulistycznego ostro�� wzroku mo�e by� prawid�owa, wynika to z tego, �e w przypadku tej postaci zanik receptor�w jest niejednolity � wyspowy i w obr�bie do�ka pacjent mo�e mie� zachowane obszary prawid�owego widzenia, kt�rymi kr�tkotrwale fiksuje obraz. W badaniu z zastosowaniem angiografii fluoresceinowej typowa jest dla tej postaci wzmo�ona fluorescencja o sta�ych granicach.

Ryc. 3. Przekr�j ga�ki ocznej z zaznaczonymi strukturami istotnymi dla rozwoju AMD

Posta� wysi�kowa czyli neowaskularna, zwana te� mokr�, charakteryzuje si� nast�puj�c� sekwencj� zdarze�: neowaskularyzacja podsiatk�wkowa, kt�rej �r�d�em s� naczynia warstwy choriokapilarnej (tzw. neowaskularyzacja naczyni�wkowa), surowicze lub w��knisto-naczyniowe odwarstwianie nab�onka barwnikowego siatk�wki i tarczowata blizna. Nowo utworzone naczynia krwiono�ne s� poskr�cane, s�abe i nieszczelne, co cz�sto prowadzi do wysi�ku i krwotok�w [10,46]. Objawami subiektywnymi tej postaci s� wszystkie z wymienionych wcze�niej, z tym �e cechuj� si� du�ym nasileniem i gwa�town� progresj�.

W obrazie angiografii fluoresceinowej neowaskularyzacja podsiatk�wkowa przyjmuje postacie:

� forma klasyczna, przypominaj�ca obraz koronki, dobrze widocznej od pocz�tkowych faz badania, z przeciekiem fluoresceiny w p�niejszych etapach, co daje obraz jasnej plamy bez ostrych granic;

� w��knisto-naczyniowe odwarstwienie RPE, charakteryzuj�ce si� hiperfluorescencj� wolno narastaj�c� po 30�60 s od podania barwnika do �y�y �okciowej, stopniowo nasilaj�ca si�, z granicami trudnymi do prze�ledzenia od pocz�tkowych faz badania;

� p�ny przeciek z nieokre�lonego �r�d�a, charakteryzuj�cy si� wolno narastaj�c� hiperfluorescencj� mi�dzy 2 a 5 min od pocz�tku badania.

Posta� wysi�kowa AMD stanowi najszybciej post�puj�c� odmian� choroby o zdecydowanie gorszym rokowaniu. Spo�r�d og�u pacjent�w maj�cych �rednio zaawansowan� i zaawansowan� AMD ponad 80% z nich cierpi na posta� such� � niewysi�kow�, z tym, �e mo�liwe jest jej przej�cie w posta� wysi�kow�, co prowadzi do znacznego i gwa�townego pogorszenia widzenia. Czynniki sprzyjaj�ce progresji AMD to palenie papieros�w i niewyr�wnane nadci�nienie t�tnicze [15,28,30]. Cechami wsp�lnymi obu postaci zwyrodnienia plamki zwi�zanego z wiekiem s�: wyst�powanie druz�w oraz zaburzenia pigmentacji RPE (hipo- i hiperpigmentacje) widoczne w badaniu dna oka [15,28].

Jak ju� wspomniano, patofizjologia AMD nie jest jeszcze wystarczaj�co poznana. Poza uwarunkowaniami genetycznymi co najmniej cztery procesy przyczyniaj� si� do rozwoju choroby; nale�� do nich: lipofuscynogeneza � tworzenie lipofuscyny, czyli �pigmentu staro�ci� zwi�zanego ze zjawiskiem stresu oksydacyjnego i przebiegaj�ca w kom�rkach RPE, druzogeneza � tworzenie nierozpuszczalnych z�og�w pomi�dzy warstw� RPE a b�on� Brucha, lokalny proces zapalny i neowaskularyzacja (w przypadku postaci wysi�kowej) [2,10,15,25,28,34,41,43,44,45,54,61].

Rycina 4 pokazuje r�ne funkcjonalne warianty kom�rek RPE oraz ich zwi�zek z fotoreceptorami w procesie starzenia si� i powstawania AMD; na rycinie 5 schematycznie przedstawiono g��wne procesy zaanga�owane w rozw�j AMD i ich funkcjonalne powi�zania.

Ryc. 4. Morfologiczne i funkcjonalne aspekty kom�rek nab�onka barwnikowego siatk�wki (RPE) podczas procesu starzenia si� i rozwoju AMD. Uwidocznione struktury to: FG � fagosomy � zawieraj� szczytowe fragmenty zewn�trznych segment�w fotoreceptor�w (photoreceptor outer segments � POS), kt�re ulegaj� enzymatycznemu rozpadowi po po��czeniu z lizosomami i utworzeniu kompleksu zwanego fagolizosomem, lizosomy � zawieraj�ce enzymy lityczne (np. katepsyny), ziarna lipofuscyny � b�d�ce pozosta�o�ci� po niepe�nym strawieniu enzymatycznym strukturalnych element�w POS i innych struktur b�onowych (obecna w RPE lipofuscyna jest uwa�ana za istotny czynnik ryzyka rozwoju AMD), z�ogi podstawne � rozr�nia si� dwie ich postaci: warstwowe i liniowe; histologicznie reprezentuj� one materia� ziarnisty i p�cherzykowaty, a tak�e b�onowy, wyst�puj�cy na zewn�trz kom�rek RPE i wkomponowany w �matryc� kolagenu, osi�gaj�c niekiedy wn�trze warstwy kolagenowej b�ony Brucha, druzy � zewn�trzkom�rkowe z�ogi lipidowobia�kowe przyczyniaj�ce si� do zaburze� wymiany sk�adnik�w pokarmowych i produkt�w przemiany materii mi�dzy kom�rk� RPE a choriokapilarami. �wiat�o poza wzbudzaniem kaskady cyklu wzrokowego w fotoreceptorach aktywuje �wiat�oczu�e sk�adniki lipofuscyny (m.in. A2E) znajduj�ce si� w cytoplazmie kom�rek RPE, co z kolei skutkuje uwalnianiem cytotoksycznych wolnych rodnik�w ponadtlenkowych. Przypuszcza si�, �e proces ten ma ogromne znaczenie w patogenezie AMD

Ryc. 5. Cztery najwa�niejsze procesy przyczyniaj�ce si� do patogenezy AMD i ich wzajemne powi�zania: lipofuscynogeneza, druzogeneza, lokalny proces zapalny i neowaskularyzacja. CFH � czynnik H kaskady uk�adu dope�nicza (inhibitor)

PREDYSPOZYCJE GENETYCZNE DO ROZWOJU AMD

Wp�yw czynnik�w genetycznych na rozw�j AMD wydaje si� bardzo prawdopodobny, istniej� bowiem liczne dowody wskazuj�ce na rodzinne wyst�powanie choroby. W przesz�o�ci zidentyfikowano wiele gen�w (m.in. ABCA4, ELOVL4, FIBL-6, SOD2, APOE), kt�rych mutacje warunkuj� objawy nak�adaj�ce si� w du�ej cz�ci na obraz kliniczny AMD [56,57]. Mimo �e mutacje we wspomnianych genach mog� si� przyczynia� w pewnym zakresie do rozwoju poszczeg�lnych zaburze� obserwowanych w obrazie klinicznym AMD, obecnie nie wydaje si�, aby � wyst�puj�c pojedynczo � by�y odpowiedzialne za skomplikowan� etiopatogenez� tej choroby.

Kilka pracuj�cych niezale�nie grup badaczy niedawno zidentyfikowa�o wsp�lny wariant genu CFH czynnika H uk�adu dope�niacza, charakteryzuj�cego si� mutacj� Y402H. Wyst�powanie tej odmiany mo�na wykaza� u oko�o 50% chorych cierpi�cych na pe�noobjawowe postacie AMD [7,30]. Ta w�a�nie obserwacja jest pierwsz�, kt�ra wskazuje na silny zwi�zek zmiany pojedynczego genu z patogenez� AMD (zob. rozdz. �Druzy i druzogeneza�). Szczeg�owy opis mutacji Y402H w genie koduj�cym czynnik H uk�adu dope�niacza i jej znaczenie dla rozwoju AMD przedstawiono w innej pracy jednego z autor�w niniejszego opracowania [45].

LIPOFUSCYNA I LIPOFUSCYNOGENEZA

Istnieje zgodno�� pogl�du, �e uszkodzenie kom�rek warstwy nab�onka barwnikowego siatk�wki (RPE) stanowi wczesny i g��wny etap w rozwoju AMD [41,43,54,58]. Pogl�d ten ma swoje uzasadnienie w tym, �e RPE pe�ni wiele funkcji metabolicznych niezb�dnych do prawid�owego dzia�ania fotoreceptor�w siatk�wki (czopk�w i pr�cik�w). Nale�� do nich: utrzymywanie bariery krew-siatk�wka, udzia� w cyklu wzrokowym (wychwyt, transport i uwalnianie retinoid�w) oraz fagocytoza i degradacja enzymatyczna nieustannie z�uszczaj�cych si� zewn�trznych segment�w fotoreceptor�w (photoreceptor outer segments � POS) (ryc. 4) [55]. Jedn� z si� sprawczych dysfunkcji RPE jest zwi�zana z wiekiem niewydolno�� fagocytarno-metaboliczna postmitotycznych, a wi�c nieodnawialnych kom�rek RPE. Prowadzi ona do stopniowego odk�adania si� w kom�rce z�og�w lipofuscyny (zwanej r�wnie� �barwnikiem staro�ci�), kt�rej sk�adnikami s� g��wnie lipidy (oko�o 50%) i bia�ka (oko�o 44%) pochodz�ce z fagosom�w, lizosom�w i POS (w��czaj�c w to r�wnie� bia�ka swoi�cie wi���ce i transportuj�ce retinoidy). Substancje te ulegaj� nast�pnie procesom oksydacyjnym wskutek ekspozycji na �wiat�o widzialne i UVA oraz du�ego st�enia tlenu w tkankach ocznych [43,54,58,61]. Sk�adnikiem lipofuscyny o udowodnionej fotocytotoksyczno�ci jest bis-retinoid pirymidoniowy oznaczony symbolem A2E � powstaj�cy z dw�ch cz�steczek witaminy A (A2) oraz z etanoloaminy (E). Zwi�zek ten, wraz z innymi fotoreaktywnymi jeszcze nie do ko�ca poznanymi cz�steczkami � sk�adnikami lipofuscyny, jest silnym generatorem wolnych rodnik�w ponadtlenkowych, wykazuj�cych dzia�ania uszkadzaj�ce wobec bia�ek, lipid�w i DNA kom�rek [43,54]. Chocia� to g��wnie produkty peroksydacji lipid�w uwa�a si� za niezb�dne w procesie powstawania lipofuscyny i jej cytotoksycznych sk�adnik�w [54], to nie bez znaczenia s� r�wnie� bia�kowe substraty lipofuscynogenezy i ich rola w cytotoksyczno�ci [58].

Rycina 6 przedstawia g��wne etapy procesu wzbudzenia wzrokowego oraz cykl retinoid�w w kompleksie fotoreceptory� RPE, z zaznaczonym szlakiem powstawania lipofuscyny. Czytelnika zainteresowanego szczeg�owymi aspektami lipofuscynogenezy w kontek�cie AMD odsy�a si� do wyczerpuj�cego opracowania tego tematu jednego z autor�w [43].

Ryc. 6. Zintegrowany model tworzenia lipofuscyny w nab�onku barwnikowym siatk�wki (RPE). Wiele wysoce fototoksycznych sk�adnik�w lipofuscyny (np. A2E, N-retinylideno-N-retinyletanolamina) powstaje z ca�kowicie-trans-retinalu, poprzez zasady Schiffa (np. N-retinylidenofosfatydyloetanoloamina), jako produkty uboczne cyklu wzrokowego. Za usuwanie ca�kowicie-trans-retinalu ze szlaku powstawania lipofuscyny odpowiada transporter bia�kowy zwany ABCR. Mutacje w genie tego bia�ka odpowiadaj� za szybsze gromadzenie si� lipofuscyny, tym samym zwi�kszaj�c ryzyko rozwoju AMD

DRUZY I DRUZOGENEZA

Druzogeneza jest kolejnym istotnym procesem zwi�zanym z rozwojem AMD. Druzy to bezpostaciowe z�ogi zewn�trzkom�rkowe, odk�adaj�ce si� w przestrzeni mi�dzy RPE a wewn�trzn�, kolagenow� warstw� b�ony Brucha (ryc. 4) [1,8,15,34,44]. Bior�c pod uwag� aspekty kliniczne, wyr�nia si� g��wnie druzy mi�kkie i twarde [1,8,44]. Chocia� nieliczne o niewielkich rozmiarach (<63 �m) twarde druzy mo�na znale�� u co najmniej 95% ludzi starszych [8,15], to obecno�� licznych i wi�kszych (>125 �m), a w szczeg�lno�ci za� mi�kkich, zlewaj�cych si� druz�w (o �rednicy >=250 �m) w rejonie plamki, uwa�ana jest za g��wny czynnik ryzyka zaawansowanej postaci AMD, czyli wysi�kowo- neowaskularnej, prowadz�cej do du�ych ubytk�w widzenia, a tak�e do ca�kowitej utraty widzenia centralnego. Ryzyko jest przy tym wi�ksze, je�li druzom towarzysz� zmiany barwnikowe (depigmentacje � nier�wnomierne zabarwienie RPE). Wykazano, �e zmiany degeneracyjne RPE s� zwi�zane z obecno�ci� druz�w w pobli�u tych kom�rek. Warte odnotowania jest tak�e to, �e dotyczy to wszystkich rodzaj�w druz�w, nawet tych ma�ych o �rednicy <63 �m [1,8,15].

Druzogeneza jest procesem z�o�onym i wieloczynnikowym (zobacz ryc. 7), rozgrywaj�cym si� podst�pnie przez wiele lat (jak dotychczas nie ma mo�liwo�ci zobaczenia w badaniu oftalmoskopowym obecno�ci druz�w o niewielkiej �rednicy, tj. <30 �m, na wczesnych etapach ich tworzenia � takie druzy nazywa si� druzami przedklinicznymi). Ujemny wp�yw druz�w na przyleg�e i s�siaduj�ce kom�rki RPE przejawia si� w dwojaki spos�b. Pierwszy z nich to fizyczna przeszkoda pomi�dzy kom�rkami RPE i fotoreceptorami a b�on� Brucha i choriokapilarami, przyczyniaj�ca si� do odwarstwienia funkcjonalnie zale�nych od siebie struktur, kt�ra znacznie upo�ledza wymian� sk�adnik�w pokarmowych i produkt�w przemiany materii. Drugi za�, to inicjowanie przez druzy lokalnego i przewlek�ego procesu zapalnego oraz aktywacja uk�adu immunologicznego [2,44,45].

Ryc. 7. Biogeneza druz�w. Zwraca uwag� to, �e druzogeneza to skomplikowany i wieloczynnikowy proces, na kt�ry nak�adaj� si� predyspozycje genetyczne, wp�ywy �rodowiskowe (m.in. dieta) oraz zwi�zana z wiekiem dysfunkcja nab�onka barwnikowego siatk�wki (RPE). B�d�cy wypadkow� powy�szych czynnik�w �upo�ledzony� fenotyp RPE stanowi pierwszy etap tocz�cych si� przez lata proces�w, z reakcjami immunologicznymi w��cznie, prowadz�cymi do powstania druz�w (od pocz�tkowo ma�ych, klinicznie niewidocznych � tzw. druz�w przedklinicznych, do coraz wi�kszych) warunkuj�cych rozw�j schorzenia. Uwa�a si� �e powsta�y w ten spos�b druzozale�ny proces zapalny, stanowi molekularne �rodowisko predysponuj�ce do rozwoju neowaskularyzacji naczyni�wkowej

Analiza druz�w z zastosowaniem proteomiki i technik immunohistochemicznych przyczyni�a si� do okre�lenia wielu bia�kowych sk�adnik�w, w��czaj�c w to pozosta�o�ci kom�rek RPE i wiele komponent�w zwi�zanych z uk�adem immunologicznym, takich jak wypustki kom�rek dendrytycznych, cz�steczki zgodno�ci tkankowej MHC klasy II, oraz sk�adowe kaskady uk�adu dope�niacza: aktywatory i inhibitory (czynnik H; complement factor H � CFH) oraz tzw. kompleks atakuj�cy b�on� (membrane attack complex � MAC), kt�ry stanowi ko�cowy i wsp�lny produkt tej kaskady [2,12,44]. Uk�ad dope�niacza jest uk�adem podstawowym w nieswoistej odpowiedzi odporno�ciowej organizmu i jako taki musi funkcjonowa� w organizmie jako niezb�dny element jego obrony [17]. Jednak�e kompleks MAC powoduje unicestwienie nie tylko obcych antygen�w (w postaci np. drobnoustroj�w chorobotw�rczych), ale czasem tak�e w�asnych kom�rek � w tym tak�e kom�rek RPE, fotoreceptor�w i innych tkanek oka [2,12,25,44]. Wydaje si�, �e lokalny proces zapalny i aktywacja uk�adu dope�niacza wraz z niekontrolowanym powstawaniem MAC jest czynnikiem spustowym dla druzogenezy, zmian degeneracyjnych RPE i fotoreceptor�w, a tak�e fragmentacji b�ony Brucha, czemu w dalszej kolejno�ci mo�e towarzyszy� rozw�j procesu neowaskularyzacji (ryc. 7) [2,25,41,44].

Wyniki niedawno przeprowadzonej analizy genetycznej, opublikowane po raz pierwszy w 2005 r. wykaza�y, �e mutacja genu CFH znajduj�cego si� u cz�owieka na chromosomie 1 (1q31), polegaj�ca na zamianie tyrozyny na histydyn� w pozycji 402 �a�cucha polipeptydowego czynnika H (CFH), wyra�nie zwi�ksza ryzyko rozwoju AMD [7,30,45]. Wyniki te pozostaj� w zgodzie z tym, co obecnie wiadomo na temat roli CFH w kaskadzie uk�adu dope�niacza [17,45,62]. Czynnik H (CFH) zapobiega niekontrolowanej aktywacji uk�adu dope�niacza poprzez inaktywacj� konwertazy C3 drogi alternatywnej, hamuj�c tym samym powstawanie MAC i rozw�j zapalenia. Mutacja Y402H genu koduj�cego ten czynnik wy��cza zatem kontrol� nad uk�adem dope�niacza i jest przyczyn� rozwoju przewlek�ego procesu zapalnego [7,45].

Mimo �e nasza wiedza w zakresie czynnik�w wywo�uj�cych AMD staje si� coraz wi�ksza, wiele wa�nych szczeg��w dotycz�cych jej etiopatogenezy z zakresu biologii molekularnej i biologii kom�rki pozostaje bez wyja�nienia. W �wietle najnowszych danych z zakresu patologii AMD zwi�zek zapalenia z druzogenez� wydaje si� bardzo prawdopodobny, a wci�� pojawiaj�ce si� doniesienia naukowe utwierdzaj� w przekonaniu o s�uszno�ci takiej idei, jednocze�nie tworz�c podwaliny dla nowych strategii terapeutycznych (patrz rozdz. �Perspektywy i cele na przysz�o��) [41,44,45].

NEOWASKULARYZACJA NACZYNI�WKOWA (PODSIATK�WKOWA)

Ludzka siatk�wka, kt�ra anatomicznie i funkcjonalnie jest integraln� cz�ci� o�rodkowego uk�adu nerwowego cechuje si� szybkim tempem przemian metabolicznych oraz najwi�kszym wska�nikiem konsumpcji tlenu na jednostk� masy tkanki w organizmie. Sk�adniki pokarmowe i tlen s� dostarczane przez dwa systemy naczy� krwiono�nych. Pierwszy � siatk�wkowy � stanowi� odga��zienia t�tnicy �rodkowej siatk�wki, zaopatruje zewn�trzne 2/3 siatk�wki (widoczne przez �renic�), za pozosta�� 1/3 tej struktury odpowiada system naczyni�wkowy � choroidalny, kt�ry tworz� t�tnice i �y�y rz�skowe wraz z g�st� sieci� mikronaczy�. Neowaskularyzacja naczyni�wkowa (choroidal neovascularization � CNV), przez klinicyst�w zwana r�wnie� neowaskularyzacj� podsiatk�wkow�, jest odpowiedzialna za powstawanie licznych wyniesie� i zgrubie� w siatk�wce, widocznych w badaniu oftalmoskopowym dna oka. Nowo utworzone, patologiczne naczynia krwiono�ne s� mniej wytrzyma�e, kruche i cechuj� si� kr�tym, w�ykowatym przebiegiem. Ich nieszczelno�� skutkuje licznymi wynaczynieniami krwi oraz wysi�kami, co z kolei przyczynia si� pocz�tkowo do zaburze� i ubytk�w widzenia centralnego, z utrat� widzenia w��cznie � zw�aszcza wtedy gdy tworz� si� skrzepy i blizny [10,13,15,46].

W warunkach prawid�owych, kom�rki endotelialne wy�cielaj�ce �wiat�o naczy� krwiono�nych (tzw. kom�rki �r�db�onka naczy�) s� oporne na czynniki aktywuj�ce nowotw�rstwo naczyniowe � proces zwany tak�e angiogenez� lub neoangiogenez� (w przeciwie�stwie do waskulogenezy, kt�ra odbywa si� w rozwoju embrionalnym i dotyczy tworzenia pierwotnego �o�yska naczyniowego). Ten wzgl�dny stan �u�pienia� wynika z dynamicznej r�wnowagi pomi�dzy czynnikami proangiogennymi (najwa�niejszym z nich jest peptyd VEGF � vascular endothelial growth factor; inne czynniki to np. FGF � fibroblast growth factor, PDGF � plateled-derived growth factor, czy TNF-a

 tumor necrosis factor), a antyangiogennymi (np. PEDF � pigment epithelium derived factor, czy angiostatyna, trombospondyna lub endostatyna), kt�re w spos�b niezwykle precyzyjny kontroluj� stan unaczynienia [6,9,13,38,39,42,46]. Zachwianie tej r�wnowagi na korzy�� czynnik�w proangiogennych przyczynia si� do zainicjowania procesu neowaskularyzacji (neoangiogenezy), co mo�e nast�pi� przez zwi�kszenie czynno�ci aktywator�w (czynniki proangiogenne), b�d� obni�enie dzia�ania inhibitor�w neowaskularyzacji (czynniki antyangiogenne) [10,13,46].

Procesami zdolnymi do przesuni�cia tej r�wnowagi na korzy�� aktywator�w neowaskularyzacji s�: hipoksja i niedokrwienie [10,13,21,46]. W przypadku nowotw�rstwa naczyni�wkowego (CNV) g��wn� rol� � jak si� obecnie wydaje � odgrywa nie hipoksja, ale miejscowy proces zapalny wraz z licznymi reakcjami immunologicznymi [41]. Tworzy si� w ten spos�b mikro�rodowisko sprzyjaj�ce neowaskularyzacji, wiadomo bowiem, �e obecne w stanie zapalnym neutrofile, makrofagi i kom�rki tuczne s� zdolne do wytwarzania i uwalniania wielu proangiogennych czynnik�w [2,13,25,46].

Ostatnie badania potwierdzi�y wa�n� rol� VEGF i PEDF jako nadrz�dnych regulator�w w procesie neowaskularyzacji naczyni�wkowej [10,32,42,46]. Ma to bardzo istotny wp�yw na rozw�j i kierunek strategii terapeutycznych d���cych do zapobie�enia i/lub zahamowania progresji postaci wysi�kowej AMD.

Schemat 8 obrazuje g��wne procesy i czynniki prowadz�ce do nowotw�rstwa naczyni�wkowego (CNV).

Ryc. 8. Mechanizmy prowadz�ce do neowaskularyzacji naczyni�wkowej (choroidal neovascularization � CNV). Nadal niewyja�niona pozostaje kwestia odno�nie czynnika spustowego procesu (hipoksja, miejscowe zapalenie, a mo�e oba zjawiska). Chocia� roli hipoksji nie mo�na wykluczy�, ostatnio zebrane dowody sugeruj�, �e reakcje immunologiczne i zapalenie pe�ni� g��wn� rol� w rozwoju wysi�kowej postaci AMD, przez wytworzenie molekularno-kom�rkowego mikro�rodowiska, w kt�rym przewa�aj� czynniki proangiogenne nad czynnikami antyangiogennymi. G��wny domniemany szlak sygnalizacyjny przedstawia si� nast�puj�co: zapalenie miejscowe –> monocyty/makrofagi/ neutrofile –> VEGF –> VEGF-R2 (wraz z kaskad� sygnalizacyjn� tego receptora) –> neowaskularyzacja. Do rozwoju CNV mog� si� r�wnie� przyczynia� inne czynniki wzrostu (np. FGF, PIGF, PDGF) lub angiopoetyna. Mo�liwa, cho� nie dowiedziona w przypadku neowaskularyzacji towarzysz�cej AMD, wydaje si� rola peptydu PR39, kt�ry syntetyzowany w monocytach, jest zdolny do indukowania ekspresji VEGF w spos�b zale�ny od HIF-1a

. Przytoczony mechanizm mia�by wp�ywa� na ekspresj� VEGF przez szlak �hipoksyjny�; HIF-1a

 � czynnik indukowany hipoksj�, VEGF � czynnik wzrostu �r�db�onka naczy�, VEGF-R1,-R2 � receptory VEGF, NP � neuropilina, FGF � czynnik wzrostu fibroblast�w, FGF-R1,-R2 � receptory FGF, TNF-a

 czynnik martwiczy nowotworu, MMPs � metaloproteinazy macierzy zewn�trzkom�rkowej, PIGF � �o�yskowy czynnik wzrostu, PDGF � p�ytkopochodny czynnik wzrostu, PR39 � aminokwasowy peptyd bogaty w prolin� i arginin�

STRATEGIE TERAPEUTYCZNE

Stosunkowo jasna symptomatologia AMD nie nastr�cza na og� trudno�ci z postawieniem prawid�owego rozpoznania. Kontrastuje to ze z�o�on� etiopatogenez� tego schorzenia, gdzie objawy chorobowe s� wypadkow� skomplikowanych interakcji wielu r�nych czynnik�w patofizjologicznych om�wionych wcze�niej. Sugeruje si� nawet, �e AMD to jednostka nozologiczna obejmuj�ca zesp� kilku zaburze� o licznych i cz�sto nie do ko�ca poznanych uwarunkowaniach. Z powy�szych przyczyn obecnie dost�pne sposoby leczenia AMD umo�liwiaj� jedynie spowolnienie lub zahamowanie utraty widzenia, stanowi� wi�c wy��cznie terapi� paliatywn�.

Leczenie przyczynowe AMD, skutkuj�ce odwr�ceniem przebiegu choroby i popraw� widzenia, jak dotychczas nie istnieje i stanowi g��wne wyzwanie i cel prowadzonych wielu bada� nad zwyrodnieniem plamki zwi�zanym z wiekiem. Badania te maj� za zadanie w szczeg�lno�ci dok�adne okre�lenie wp�yw�w �rodowiska, b�d�cych potencjalnym czynnikiem ryzyka oraz poznanie patogenezy AMD na poziomie molekularnym, genetycznym i kom�rkowym.

Dot�d nie ma skutecznego sposobu leczenia postaci suchej AMD, a strategie lecznicze s� skoncentrowane g��wnie na zwalczaniu procesu neowaskularyzacji naczyni�wkowej (CNV) i zwi�zanej z ni� postaci� wysi�kow� AMD [21,24,34,39,41].

Dotychczas najszerzej stosowanymi metodami leczniczymi AMD s�:

� Terapia fotodynamiczna (photodynamic therapy � PDT). Polega ona na do�ylnym podaniu substancji fotouczulaj�cej z grupy porfiryn � werteporfiny (Visudyne), a nast�pnie jej wzbudzeniu w miejscu zidentyfikowanych nowo powsta�ych patologicznych naczy� krwiono�nych za pomoc� �wiat�a lasera diodowego o d�ugo�ci fali 689 nm i ma�ej energii (uderzenie laserem nast�puje zatem lokalnie w obr�bie ogniska nowotw�rstwa naczyniowego w obszarze plamki). Aktywacja substancji fotouczulaj�cej prowadzi do powstawania licznych wysoko reaktywnych form tlenu, przede wszystkim tlenu singletowego. W konsekwencji dochodzi do proces�w wykrzepiania i wybi�rczego niszczenia kom�rek endotelialnych nowo utworzonych patologicznych naczy� krwiono�nych, z nast�pczym zamkni�ciem ich �wiat�a .

Obecnie terapia fotodynamiczna (PDT) jest szeroko stosowana z dobrymi skutkami i cieszy si� uznaniem lekarzy praktyk�w [3,21,36]. Jednak�e stanowi ona jedynie terapi� �objawow�� (lecz�c� objawy choroby a nie jej przyczyny), przej�ciowo stabilizuj�c b�d� eliminuj�c istniej�ce nieszczelne patologiczne naczynia krwiono�ne, nie zapobiegaj�c za� ich tworzeniu. Ponadto, wskazania do PDT s� rygorystyczne i nie wszyscy pacjenci z postaci� wysi�kow� AMD mog� by� kierowani na zabieg. Najnowsze badania wykazuj� r�wnie�, �e PDT (z u�yciem werteporfiny) mo�e w szczeg�lnych sytuacjach prowadzi� do wzrostu ekspresji VEGF � najsilniejszego z aktywator�w neowaskularyzacji [52]. To zaskakuj�ce dzia�anie niepo��dane PDT sk�ania do konieczno�ci uzupe�nienia terapii fotodynamicznej o czynniki (leki) zapobiegaj�ce tworzeniu VEGF, b�d� inaktywuj�ce ten ju� wytworzony czynnik wzrostu [26]. Takie leki s� ju� do dyspozycji okulist�w (pierwszy lek wprowadzono na rynek farmaceutyczny zaledwie w grudniu 2004 r. � patrz dalej), jednak�e ich faktyczna warto�� terapeutyczna wynikaj�ca z oceny efekt�w szerokiego stosowania danego leku, wraz z ich mo�liwymi niekoniecznie pozytywnymi tzw. efektami odleg�ymi, pozostaj� wci�� do okre�lenia [26,52].

� Termiczna fotokoagulacja laserowa (thermal laser photocoagulation � TLP) z u�yciem lasera argonowego lub innego dzia�aj�cego w obr�bie spektrum �wiat�a widzialnego, kt�ry zastosowany na okre�lone ognisko neowaskularyzacji niszczy patologiczne naczynia.

TLP jest zabiegiem stosowanym w pewnych tylko przypadkach nowotw�rstwa naczyniowego w rejonie pozado�kowym (zabiegu nie powinno si� stosowa� w przypadkach neowaskularyzacji tocz�cej si� w obszarze pod- lub oko�odo�kowym). Jest zabiegiem stosunkowo tanim [21];

� Termoterapia przez�reniczna (transpupillary thermotherapy � TTT), kt�r� wykonuje si� z u�yciem lasera diodowego, emituj�cego fal� o d�ugo�ci 810 nm. Wi�zka laserowa obejmuje ognisko neowaskularyzacji podsiatk�wkowej i wywo�uje wzrost temperatury w danym miejscu (o oko�o 5�10�C) [21], skutkuj�cy uszkodzeniem �r�db�onka patologicznych naczy�, zakrzepami przy�ciennymi i zamkni�ciem �wiat�a naczynia.

Znanych jest tak�e wiele zwi�zk�w o dzia�aniu antyangiogennym, kt�re blokuj� poszczeg�lne etapy w procesie neowaskularyzacji. Nale�� do nich m.in.:

� Pegaptanib sodu (Macugen), aptamer b�d�cy zmodyfikowanym �a�cuchem oligonukleotydowym RNA z�o�onym z 28 zasad, kt�ry wi��e si� z du�ym powinowactwem (rz�d kilku pmoli) z g��wn� izoform� VEGF, czyli VEGF165. Niedawno opublikowano wyniki wielu randomizowanych bada� z u�yciem podw�jnie �lepej pr�by, kt�re jednoznacznie wykazuj�, �e Macugen (testowany do dawki 3 mg/oko) wywo�uje statystycznie istotny, korzystny efekt terapeutyczny w leczeniu AMD. Nieoczekiwan� obserwacj� jest to, �e zwi�kszanie dawki leku powy�ej 0,3 mg nie wp�ywa na dalsz� popraw�. W grudniu 2004 r, ameryka�ski Departament Kontroli �ywno�ci i Lek�w � FDA (US Food and Drug Administration, Rockvile, MD) uzna�a Macugen za lek spowalniaj�cy utrat� widzenia we wszystkich podtypach postaci wysi�kowej AMD, dopuszczaj�c lek do obrotu handlowego, zalecaj�c jednocze�nie dawk� 0,3 mg stosowan� w iniekcji doocznej do cia�a szklistego raz na sze�� tygodni [16,29,39].

� Bevacizumab (Avastin) to rekombinowane humanizowane mysie przeciwcia�o monoklonalne anty-VEGF (rhumAb-anti-VEGF antibody) o masie cz�steczkowej 149 kDa, wi���ce si� z wszystkimi izoformami VEGFA. Jest to pierwszy zatwierdzony przez FDA w grudniu 2004 r. lek antyangiogenny rekomendowany dla pacjent�w cierpi�cych na choroby nowotworowe. Pocz�tkowo zalecany jako post�powanie pierwszego rzutu w skojarzeniu z klasyczn� chemioterapi� w zaawansowanych, przerzutuj�cych nowotworach okr�niczo-odbytniczych [22,24]. Zalecana dawka Avastinu (bevacizumab) to 5 mg/kg m.c. podawana jeden raz na dwa tygodnie w iniekcji do�ylnej. Bevacizumab testowany by� r�wnie� w dawce 5 mg/kg m.c. i.v. u chorych z postaci� wysi�kow� AMD oraz z CNV wt�rnym do patologicznej kr�tkowzroczno�ci, z pozytywnym og�lnym wynikiem (zwi�kszaj�c ostro�� wzroku oraz redukuj�c wysi�k z CNV) [37,40]. Obiecuj�ce wydaj� si� r�wnie� wyniki ostatnio przeprowadzonych pr�b klinicznych z zastosowaniem bevacizumabu (Avastin) w dawkach 1 mg lub 1,25 mg bezpo�rednio do cia�a szklistego u pacjent�w z postaci� wysi�kow� AMD � stwierdzono bowiem popraw� ostro�ci wzroku i redukcj� wysi�ku naczyniowego u wi�kszo�ci chorych [4,48]. Bevacizumab nie zosta� zatwierdzony jako lek w terapii chor�b ocznych, jest jednak dost�pny na rynku farmaceutycznym, a zatem mo�e by� stosowany w terapii na zasadzie �off-label�. Aktualnie dost�pny Avastin (25 mg/ml) mo�e by� u�ywany u pacjent�w z postaci� wysi�kow� AMD jako roztw�r gotowy do u�ytku w obj�to�ci 50 �l/oko, co stanowi r�wnowarto�� 1,25 mg na dawk� [4,48].

� Ranibizumab (rhuFab V2, Lucentis) to fragment humanizowanego przeciwcia�a anty-VEGF, blokuj�cy wszystkie izomery VEGF. Lek jest przygotowany do podania doszklistkowego. �a�cuch polipeptydowy ranibizumabu stanowi �/� �a�cucha cz�steczki bevacizumabu, co sprawia, i� podany do wn�trza oka �atwiej ni� bevacizumab przenika do wszystkich warstw siatk�wki � w�a�ciwo�� t� wykazano w badaniach na ma�pach z rodziny rezus [18,19]. Ranibizumab testowany by� na pacjentach z AMD w zakresie dawek od 0,05�2 mg/oko, maksymalny efekt terapeutyczny wykazano dla dawki 0,5 mg. Powtarzalne comiesi�czne wstrzykni�cia do cia�a szklistego s� bezpieczne, znacznie poprawiaj� ostro�� widzenia oraz skutecznie hamuj� wysi�k z CNV [19,49]. Sugeruje si� stosowanie ranibizumabu w skojarzeniu z PDT [26]. W 2006 r. Lucentis (ranibizumab) zosta� zatwierdzony przez FDA jako lek do podania doszklistkowego w terapii postaci wysi�kowej AMD.

W�r�d wy�ej wymienionych antyangiogennych (anty- VEGF) lek�w najnowszej generacji zatwierdzonych przez FDA do u�ytku terapeutycznego, Lucentis jest lekiem najdro�szym, tj. 1800�1950 US$ w przeliczeniu na dawk� pojedynczej iniekcji doszklistkowej, co stanowi 60-70% jednorazowego zabiegu PDT. Dla por�wnania ceny jednorazowych dawek pozosta�ych lek�w wynosz� (w US$): 10� 50 dla bevacizumabu (Avastin) i oko�o 900 dla pegaptanibu (Macugen). Nale�y zwr�ci� uwag�, �e zabiegi z u�yciem zar�wno iniekcji doszklistkowej, jak i PDT stosowane s� na og� wielokrotnie, co przy uwzgl�dnieniu wspomnianych cen daje wyobra�enie o niema�ym ca�kowitym koszcie terapii. To t�umaczy r�wnie�, dlaczego aktualnie na ca�ym �wiecie s� prowadzone intensywne badania oceny skuteczno�ci i bezpiecze�stwa terapii AMD (i innych retinopatii proliferacyjnych) z u�yciem preparatu Avastin (bevacizumab) � leku obecnego na rynku, jednak�e zatwierdzonego do terapii onkologicznej a nie okulistycznej.

� Octan anekortawu (Anecortave acetate; Retaane) to nowa syntetyczna pochodna kortyzonu (chemicznie zmodyfikowana do kortyzenu), dzia�aj�ca przeciwzapalnie, maj�ca du�y potencja� antyangiogenny, redukuje nowotw�rstwo naczyniowe przez hamowanie proteolizy niezb�dnej do zainicjowania migracji kom�rek endotelialnych. Pozbawiona jest przy tym dzia�ania glukokortykoidopodobnego (gospodarka lipidowo-w�glowodanowa) [21,39,51]. Octan anekortawu jest produkowany w postaci zawiesiny typu dep�t, o powolnym uwalnianiu, przeznaczonej do u�ycia zewn�trznego (podanie oko�otward�wkowe; w pobli�u zewn�trznej �ciany ga�ki ocznej) w dawce 15 mg co sze�� miesi�cy. Lek nie zosta� dotychczas zatwierdzony przez FDA do oficjalnego u�ytku (oczekuje na rejestracj�).

� Acetonid triamcinolonu (Triamcinolone acetonide; np. Kenalog, Polcortonolon) � dost�pny na rynku farmaceutycznym steroid o dzia�aniu g��wnie przeciwzapalnym; w okulistyce � przeznaczony do iniekcji do cia�a szklistego, wykazuje korzystne dzia�anie w wielu zaburzeniach wewn�trzga�kowych (obrz�ki i procesy rozrostowe). W terapii AMD mo�e si� okaza� przydatny, zw�aszcza w skojarzeniu z PDT [3,21,23,39].

� Mleczan skwalaminy (Squalamine lactate; Evizon) jest zwi�zkiem b�d�cym po��czeniem fragmentu steroidu wyst�puj�cego naturalnie ze spermin� w pozycji C3. Dzia�anie antyangiogenne terapeutyku nie zosta�o dotychczas wyja�nione, prawdopodobny jest mechanizm hamowania wymiennika b�onowego Na⁺/H⁺ oraz unieczynniania kalmoduliny, co w konsekwencji ma prowadzi� do znacznej redukcji proliferacji kom�rek endotelialnych [47]. Lek nie zosta� dotychczas zatwierdzony przez FDA do oficjalnego u�ytku (oczekuje na rejestracj�).

Prowadzone s� intensywne badania nad grup� potencjalnych lek�w z grupy �anty-VEGF�. Zaliczamy tutaj zwi�zki:

� Sirna-027 (small interfering RNA) oraz Cand-5 � niskocz�steczkowe zwi�zki o strukturze interferencyjnego RNA, maj�ce jako sw�j punkt uchwytu dzia�ania odpowiednio mRNA receptora VEGF typu 1 (VEGF-R1) oraz mRNA koduj�cego VEGF [29,39,53].

� VEGF-Trap (VEGF-TRAP_R1R2, receptor rozpuszczalny), kt�rego silny antagonizm wobec VEGF wynika ze swoistej budowy chimerycznej zwi�zku. VEGF-Trap jest z�o�ony z domeny Ig-2 receptora VEGF-R1, domeny Ig- 3 receptora VEGF-R2, oraz z fragmentu Fc przeciwcia�a ludzkiego IgG1. Chimera taka stanowi �receptor-pu�apk�, kt�ra wi��e wszystkie izoformy VEGF-A oraz �o�yskowy czynnik wzrostu (placenta growth factor � PIGF) jednocze�nie nie wykazuj�c dzia�ania na VEGFC ani VEGF-D [29,31,39,50]. Interakcja receptor�w-pu�apek VEGF-Trap z cz�steczkami VEGF nie dopuszcza do interakcji tych ostatnich z w�a�ciwymi (b�onowymi) receptorami i tym samym zapobiega neowaskularyzacji.

Endogenne czynniki antyangiogenne mog� r�wnie� w niedalekiej przysz�o�ci znale�� zastosowanie w terapii neowaskularnej postaci AMD; intensywne badania i pr�by kliniczne przechodz� nast�puj�ce zwi�zki:

� Angiostatyna, endostatyna i PEDF [9,11,29,39]. Ostatni z wymienionych zwi�zk�w, opr�cz znanego powszechnie silnego hamuj�cego wp�ywu na proces neowaskularyzacji, wykazuje tak�e dzia�anie neuroprotekcyjne i neurotroficzne [5,32], co stanowi kolejny argument za jego potencjaln� u�yteczno�ci� kliniczn�. Wyniki ostatnich bada� potencja�u antyangiogennego PEDF wykonanych na zwierz�tach i ludziach sugeruj�, i� peptyd ten (AdPEDF.11) podany zar�wno doszklistkowo, jak i w pobli�e ga�ki ocznej mo�e by� skutecznym lekiem we wszystkich postaciach neowaskularyzacji, w tym postaci wysi�kowej AMD [11]. Inne wst�pne badania wskazuj� tak�e na mo�liwo�� wykorzystania PEDF w klinice onkologicznej w zwalczaniu guz�w litych poprzez hamowanie przez ten czynnik niezb�dnych dla progresji guza nowo tworzonych naczy� krwiono�nych w jego wn�trzu [32].

ANTYOKSYDANTY � DODATKOWE MO�LIWO�CI PREWENCYJNE I TERAPEUTYCZNE

Poza wy�ej wymienionymi aktualnie stosowanymi i potencjalnymi metodami leczniczymi AMD, istnieje wiele strategii okre�lanych jako �zapobiegawcze�.

Palenie tytoniu uznaje si� powszechnie za modyfikowalny czynnik ryzyka rozwoju zwyrodnienia plamki zwi�zanego z wiekiem, zatem jego zaprzestanie to przyk�ad g��wnych za�o�e� w prewencji AMD. Opr�cz prozdrowotnych zalece� dotycz�cych trybu �ycia, do��czy� mo�na tak�e pr�by wzbogacania codziennej diety w antyoksydanty i minera�y, takie jak: tokoferole (witamina E), kwas askorbinowy (witamina C), cynk, glutation, a w szczeg�lno�ci karotenoidy naturalnie wyst�puj�ce w plamce, takie jak zeaksantyna i luteina [20,59,60]. Oba zwi�zki karotenoidowe, b�d�ce barwnikami fizjologicznymi poch�aniaj�cymi �wiat�o w zakresie widma ��to-niebieskiego �wiat�a widzialnego, obecne s� w fotoreceptorach i kom�rkach RPE i pe�ni� funkcj� swoistego filtra [14,33].

Wykazano, �e luteina i zeaksantyna poprawiaj� jako�� widzenia, a tak�e chroni� plamk� przed szkodliwym wp�ywem stresu oksydacyjnego [14,33], gdy� s� zdolne, co wykaza�y niedawne badania, do unieczynnienia tlenu singletowego, dzia�aj�c przy tym skuteczniej od a-tokoferolu [27]. Zeaksantyna i luteina przeciwdzia�aj� tak�e fotooksydacji lipofuscyny, wykazuj�c tym samym potencjaln� rol� ochronn� i zapobiegawcz� w AMD. Organizm nie wytwarza �adnego z tych zwi�zk�w, dlatego musz� by� dostarczone z pokarmem [59].

Chocia� zasadno�� suplementacji diety w antyoksydanty jako post�powania zapobiegawczo-leczniczego przeciw AMD wydaje si� bezdyskusyjna, to pozostaje do bardziej precyzyjnego okre�lenia sk�ad mieszanki suplementacyjnej (luteina i/lub zeaksantyna i/lub tokoferol, itd), a tak�e dawki dla ka�dego zwi�zku. Badania naukowe i pr�by kliniczne prowadz�ce do jednoznacznego ustalenia powy�szych kwestii s� niezb�dne ze wzgl�du na wyst�powanie na rynku farmaceutycznym ogromnej liczby preparat�w mineralno-witaminowych dost�pnych bez recepty oraz nie zawsze prawdziwe promowane w mass-mediach opinie dotycz�ce ich faktycznej warto�ci terapeutycznej.

PERSPEKTYWY I CELE NA PRZYSZ�O��

Obecnie prowadzonych jest wiele bada� z zakresu proteomiki, immunohistochemii i biologii molekularnej, kt�rych przedmiotem s� choroby degeneracyjne zwi�zane z procesem starzenia si� organizmu; poza AMD nale�� tu: choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, mia�d�yca, zapalenie k��buszk�w nerkowych typu 2, elastozy czy amyloidozy. Celem takich bada� jest poznanie przyczyn/ y tych schorze� i opracowanie skutecznego, przyczynowego ich leczenia.

Wyniki bada� uwidaczniaj� wsp�ln� cech� tych r�nych w istocie chor�b. W patogenezie ka�dej z nich mamy bowiem do czynienia z wyst�powaniem lokalnego procesu zapalnego (kt�rego na og� nie daje si� wykaza� standardowymi badaniami diagnostycznymi) skojarzonego z powstawaniem zewn�trz- i wewn�trzkom�rkowych z�og�w, w sk�ad kt�rych wchodzi wiele czynnik�w zwi�zanych z uk�adem immunologicznym (m.in. sk�adowe kaskady uk�adu dope�niacza, bia�ka ostrej fazy, immunomodulatory, mediatory zapalne) [2,17,35,62]. W �adnym z ww. schorze� nie ustalono jeszcze na czym dok�adnie polega owa zale�no��, kt�ry proces zachodzi najpierw, a kt�ry wynika z poprzedniego. Niemniej jednak, spostrze�enie to stanowi wskaz�wki dla �przysz�ych� strategii terapeutycznych, maj�cych w za�o�eniach przeciwdzia�anie powstawaniu z�og�w oraz hamowanie lokalnego procesu zapalnego. Z powstaniem tych nowych potencjalnych strategii leczniczych AMD wi�zane s� ogromne nadzieje, gdy� dotychczas stosowane metody maj� ograniczon� skuteczno��.

PI�MIENNICTWO

[1] Algvere P.V., Seregard S.: Drusen maculopathy: a risk factor for AMD. Can we prevent visual loss? Acta Ophthalmol. Scand., 2003; 81: 427-429
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[2] Anderson D.H., Mullins R.F., Hageman G.S., Johnson L.V.: A role for local inflammation in the formation of drusen in the aging eye. Am. J. Ophthalmol., 2002; 134: 411-431
[PubMed]  

[3] Augustin A.J., Schmidt-Erfurth U.: Verteporfin therapy combined with intravitreal triamcinolone in all types of choroidal neovascularization due to age-related macular degeneration. Ophthalmology, 2006; 113: 14-22
[PubMed]  

[4] Avery R.L., Pieramici D.J., Rabena M.D., Castellarin A.A. Nasir M.A., Giust M.J.: Intravitreal bevacizumab (Avastin) for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology, 2006; 113: 363-372
[PubMed]  

[5] Barnstable C.J., Tombran-Tink J.: Neuroprotective and antiangiogenic actions of PEDF in the eye: molecular targets and therapeutic potential. Prog. Retin. Eye Res., 2004; 23: 561-577
[PubMed]  

[6] Bhutto I.A., McLeod D.S., Hasegawa T., Kim S.Y., Merges C., Tong P., Lutty G.A.: Pigment epithelium-derived factor (PEDF) and vascular endothelial growth factor (VEGF) in aged human choroid and eyes with age-related macular degeneration. Exp. Eye Res., 2006; 82: 99-110
[PubMed]  

[7] Bok D.: Evidence for an inflammatory process in age-related macular degeneration gains new support. Proc Natl. Acad. Sci. USA, 2005; 102: 7053-7054
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[8] Bressler N.M., Silva J.C., Bressler S.B., Fine S.L., Green W.R.: Clinicopathological correlation of drusen and retinal pigment epithelial abnormalities in age-related macular degeneration. Retina, 1994; 14: 130-142
[PubMed]  

[9] Cai J., Jiang W.G., Grant M.B., Boulton M.: Pigment epithelium-derived factor inhibits angiogenesis via regulated intracellular proteolysis of VEGFR-1. J. Biol. Chem., 2006; 281: 3604-3613
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[10] Campochiaro P.A.: Ocular neovascularisation and excessive vascular permeability. Exp. Opin. Biol. Ther., 2004; 4: 1395-1402
[PubMed]  

[11] Campochiaro P.A., Nguyen Q.D., Shah S.M., Klein M.L., Holz E., Frank R.N., Saperstein D.A., Gupta A., Stout J.T., Macko J., DiBartolomeo R., Wei L.L.: Adenoviral vector-delivered pigment epithelium-derived factor for neovascular age-related macular degeneration: results of a phase I clinical trial. Hum. Gene Ther., 2006; 17: 167-176
[PubMed]  

[12] Crabb J.W, Miyagi M., Gu X., Shadrach K., West K.A., Sakaguchi H., Kamei M., Hasan A., Yan L., Rayborn M.E., Salomon R.G., Hollyfield J.G.: Drusen proteome analysis: an approach to the etiology of age-related macular degeneration. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002; 99: 14682-14687
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[13] Das A., McGuire P.G.: Retinal and choroidal angiogenesis: pathophysiology and strategies for inhibition. Prog. Retin. Eye Res., 2003; 22: 721-748
[PubMed]  

[14] Davies N.P., Morland A.B.: Macular pigments: their characteristic and putative role. Prog. Retin. Eye Res., 2004; 23: 533-559
[PubMed]  

[15] Fine S.L., Berger J.W., Maguire M.G., Ho A.C.: Age-related macular degeneration. N. Engl. J. Med., 2000; 342: 483-492
[PubMed]  

[16] Fraunfelder F.W.: Pegaptanib for wet macular degeneration. Drugs Today, 2005; 41: 703-709
[PubMed]  

[17] Gasque P., Dean Y.D., McGreal E.P., VanBeek J., Morgan B.P.: Complement components of the innate immune system in health and disease in the CNS. Immunopharmacology, 2000; 49: 171-186
[PubMed]  

[18] Gaudreault J., Fei D.,Rusit J., Suboc P., Shiu V.: Preclinical pharmacokinetics of Ranibizumab (rhuFabV2) after a single intravitreal administration. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2005; 46: 726-733
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[19] Heier J.S., Antoszyk A.N., Pavan P.R., Leff S.R., Rosenfeld P.J., Ciulla T.A, Dreyer R.F., Gentile R.C., Sy J.P., Hantsbarger G., Shams N.: Ranibizumab for treatment of neovascular age-related macular degeneration. A phase I/II multicenter, controlled, multidose study. Ophthalmology, 2006; 113: 642.e1-4
[PubMed]  

[20] Hogg R., Chakravarthy U.: AMD and micronutrient antioxidants. Curr. Eye Res., 2004; 29: 387-401
[PubMed]  

[21] Hooper C.Y., Guymer R.H.: New treatments in age-related macular degeneration. Clin. Exp. Ophthalmol., 2003; 31: 376-391
[PubMed]  

[22] Jain R.K., Duda D.G., Clark J.W., Loeffler J.S.: Lessons from phase III clinical trials on anti-VEGF therapy for cancer. Nat. Clin. Pract. Oncol., 2006; 3: 24-40
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[23] Jonas J.B., Kreissig I., Degenring R.: Intravitreal triamcinolone acetonide for treatment of intraocular proliferative, exudative, and neovascular diseases. Prog. Retin. Eye Res., 2005; 24: 587-611
[PubMed]  

[24] Kerr D.J.: Targeting angiogenesis in cancer: clinical development of bevacizumab. Nat. Clin. Pract. Oncol., 2004; 1: 39-43
[PubMed]  

[25] Kijlstra A., La Heij E.C., Hendrikse F.: Immunological factors in the pathogenesis and treatment of age-related macular degeneration. Ocul. Immunol. Inflamm., 2005; 13: 3-11
[PubMed]  

[26] Kim I.K, Husain D., Michaud N., Connolly E., Lane A.M., Durrani K., Hafezi-Moghadam A., Gragoudas E.S., O’Neill C.A., Beyer J.C., Miller J.W.: Effect of intravitreal injection of ranibizumab in combination with verteporfin PDT on normal primate retina and choroid. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2006; 47: 357-363
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[27] Kim S.R., Nakanishi K., Itagaki Y., Sparrow J.R.: Photooxidation of A2-PE, a photoreceptor outer segment fluorophore, and protection by lutein and zeaxanthin. Exp. Eye Res., 2006; 82: 828-839
[PubMed]  

[28] Klein R., Peto T., Bird A., Vannerwkirk M.R.: The epidemiology of age-related macular degeneration. Am. J. Ophthalmol., 2004; 137: 486-495
[PubMed]  

[29] Konerding M.A.: Ocular angiogenesis: translating preclinical indications to successful clinical development. Expert. Opin. Ther. Targets, 2004; 8: 255-258
[PubMed]  

[30] Kuehn B.M.: Gene discovery provides clues to cause of age-related macular degeneration. JAMA, 2005; 293: 1841-1845
[PubMed]  

[31] Lau S.C., Rosa D.D., Jayson G.: Technology evaluation: VEGF Trap (cancer), Regeneron/Sanofi-Aventis. Curr. Opin. Mol. Ther., 2005; 7: 493-501
[PubMed]  

[32] Marciniak K., Butwicka A., Nowak J.Z.: PEDF – endogenny czynnik o silnym dzia�aniu neuroprotekcyjnym, neurotroficznym i antyangiogennym. Post. Hig. Med. Do�w., 2006; 60: 387-396
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[33] Matgrain T.H., Boulton M., Marshall J., Sliney D.H.: Do blue light filters confer protection against age-related macular degeneration? Prog. Retin. Eye Res., 2004; 23: 523-531
[PubMed]  

[34] McConnell V, Silvestri G.: Age-related macular degeneration. Ulster Med. J., 2005; 74: 82-92
[PubMed]  

[35] McGeer P.L., McGeer E.G.: Inflammation and the degenerative diseases of aging. Ann. N Y Acad. Sci., 2004; 1035: 104-116
[PubMed]  

[36] Michelas S., Hansmann F., Geitzenauer W., Schmidt-Erfurth U.: Influence of treatment parameters on selectivity of verteporfin therapy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2006; 47: 371-376
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[37] Michels S., Rosenfeld P.J., Puliafito C.A., Marcus E.N., Venkatraman A.S.: Systemic bevacizumab (Avastin) therapy for neovascular age-related macular degeneration twelve-week results of an uncontrolled open-label clinical study. Ophthalmology, 2005; 112: 1035-1047
[PubMed]  

[38] Namieci�ska M., Marciniak K., Nowak J.Z.: VEGF jako czynnik angiogenny, neurotroficzny i neuroprotekcyjny. Post. Hig. Med. Do�w., 2005; 59: 573-583
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[39] Ng E.W., Adamis A.P.: Targeting angiogenesis, the underlying discover in neovascular age-related macular degeneration. Can. J. Ophthalmol., 2005; 40: 352-368
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[40] Nguyen Q.D., Shah S., Tatlipinar S., Do D.V., Anden E.V., Campochiaro P.A.: Bevacizumab suppresses choroidal neovascularization caused by pathological myopia. Br. J. Ophthalmol., 2005; 89: 1368-1370
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[41] Nowak J.Z.: Age-related macular degeneration (AMD): pathogenesis and therapy. Pharmacol. Rep., 2006; 58: 353-363
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[42] Nowak J.Z.: Warto�� diagnostyczna poziom�w VEGF I PEDF dla oceny procesu neowaskularyzacyjnego w chorobach oczu. Okulistyka, 2004; 7: 49-54
[Abstract]  

[43] Nowak J.Z.: Rola lipofuscyny w etiopatogenezie zwyrodnienia plamki zwi�zanego z wiekiem (AMD). Mag. Okul., 2005; 2: 103-114
[Abstract]  

[44] Nowak J.Z.: Druzy, z�ogi podstawne, proces zapalny i zwyrodnienie plamki zwi�zane z wiekiem (AMD). Mag. Okul., 2005; 3: 174-186
[Abstract]  

[45] Nowak J.Z. Waszczyk M.:Rola zapalenia i uk�adu dope�niacza w etiopatogenezie zwyrodnienia plamki zwi�zanego z wiekiem (AMD). Mag. Okul., 2006; 3: 142-151

[46] Nowak J.Z., Wiktorowska-Owczarek A.: Neowaskularyzacja w tkankach oka: mechanizmy i rola czynnik�w pro- i antyangiogennych. Klin. Oczna, 2004; 106: 90-97
[PubMed]  

[47] Pietras R.J., Weinberg O.K.: Antiangiogenic steroids in human cancer therapy. Evid. Based Complement Alternarnat. Med., 2005; 2: 49-57
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[48] Rosenfeld P.J., Moshfeghi A.A., Puliafito C.A.: Optical coherence tomography findings after an intravitreal injection of bevacizumab (Avastin) for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmic Surg. Lasers Imaging, 2005; 36: 331-335
[PubMed]  

[49] Rosenfeld P.J., Schwartz S.D., Blumenkranz M.S., Miller J.W., Haller J.A., Reimann J.D., Greene W.L., Shams N.: Maximum tolerated dose of a humanized anti-vascular endothelial growth factor antibody fragment for treating neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology, 2005; 112: 1048-1053
[PubMed]  

[50] Saishin Y, Saishin Y., Takahashi K., Lima e Silva R., Hylton D., Rudge J.S., Wiegand S.J, Campochiaro P.A.: VEGF-Trap (R1R2) suppresses choroidal neovascularization and VEGF-induced breakdown of the blood-retinal barrier. J. Cell. Physiol., 2003; 195: 241-248
[PubMed]  

[51] Schmidt-Erfurth U., Michels S., Michels R., Aue A.: Anecortave acetate for the treatment of subfoveal choroidal neovascularization secondary to age-related macular degeneration. Eur. J. Ophthalmol., 2005; 15: 482-485
[PubMed]  

[52] Schmidt-Erfurth U., Scholtzer-Schrehard U., Cursiefen C., Michels S., Beckendorf A., Naumann G.O.: Influence of photodynamic therapy on expression of vascular endothelial growth factor (VEGF), VEGF receptor 3 and pigment epithelium-derived growth factor. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2003, 44: 4473-4480
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[53] Shen J., Samul R., Silva R.L., Akiyama H., Liu H., Saishin Y., Hackett S.F., Zinnen S., Kossen K., Fosnaugh K., Vargeese C., Gomez A., Bouhana K., Aitchison R., Pavco P., Campochiaro P.A.: Suppression of ocular neovascularization with siRNA targeting VEGF receptor 1. Gene Ther., 2006; 13: 225-234
[PubMed]  

[54] Sparrow J.R, Boulton M.: RPE lipofuscin and its role in retinal pathobiology. Exp. Eye Res., 2005; 80: 595-606
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[55] Strauss O: The retinal pigment epithelium in visual function. Physiol. Rev., 2005; 85: 845-881
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[56] Traboulsi E.I.: The challenges and surprises of studying the genetics of age-related macular degeneration. Am. J. Ophthalmol., 2005; 139: 908-911
[PubMed]  

[57] Tuo J., Bojanowski C.M., Chan C.C,: Genetic factors of age-related macular degeneration. Progr. Retin. Eye Res., 2004; 23: 229-249
[PubMed]  

[58] Warburton S., Southwick K., Hardman R.M., Secrest A.M., Grow R.K., Xin H., Wooley A.T., Burton G.F., Thulin C.D.: Examining the proteins of functional retinal lipofuscin using analysis as a guide for understanding its origin. Mol. Vis., 2005; 11: 1122-1134
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[59] Wiktorowska-Owczarek A., Nowak J.Z.: Luteina i zeaksantyna- dwa karotenoidy pe�ni�ce funkcj� w zwyrodnieniu plamki zwi�zanym z wiekiem (AMD). Okulistyka, 2004; 7: 34-39

[60] Wiktorowska-Owczarek A., Nowak J.Z.: Glutation- endogenny tripeptyd o w�a�ciwo�ciach przeciwutleniaj�cych: implikacje okulistyczne. Mag. Okul., 2006 (w druku)

[61] Wiktorowska-Owczarek A., Nowak J.Z.: Oxidative damage in age-related macular degeneration (AMD) and antioxidant protection as a therapeutic strategy. Pol. J. Environ. Stud., 2006; 15, 3B: 69-72

[62] Zipfel P.F., Heinen S., Jozsi M., Skerka C.: Complement and diseases: defective alternative pathway control results in kidney and eye diseases. Mol. Immunol., 2006; 43: 97-106
[PubMed]  

Pełna treść artykułu